Budaya hati mini. Kredit: Benedetta Artegiani / Pusat Princess Máxima untuk onkologi pediatrik
Para ilmuwan dari Pusat Princess Máxima untuk onkologi pediatrik dan Institut Hubrecht di Belanda telah mengungkapkan wawasan ilmiah baru tentang ciri-ciri karsinoma fibrolamellar (FLC), jenis kanker hati masa kanak-kanak yang langka.
Temuan mereka, yang diterbitkan hari ini di Nature Communications, dapat membantu mengembangkan terapi obat baru di masa depan. Organ mini dan sistem ‘gunting molekuler’ CRISPR-Cas9, memungkinkan para peneliti untuk lebih memahami biologi tumor dan konsekuensi biologis dari berbagai perubahan DNA. Itu juga mengungkap kemungkinan asal sel dari salah satu jenis tumor FLC.
Karsinoma fibrolamellar (FLC) adalah jenis kanker hati, kebanyakan menyerang remaja dan dewasa muda. Mempengaruhi satu dari 5 juta orang per tahun, karsinoma fibrolamellar tentu bisa disebut langka. Tingkat kelangsungan hidup masih rendah. Untuk mengubah ini, bentuk pengobatan baru sangat dibutuhkan.
Model organoid manusia baru
Dr. Benedetta Artegiani, pemimpin kelompok penelitian di Pusat Princess Máxima untuk onkologi pediatrik, dan Dr. Delilah Hendriks, peneliti di Institut Hubrecht, bersama-sama memimpin studi baru tentang karsinoma fibrolamellar dengan menggunakan teknologi inovatif. Ini memungkinkan para peneliti untuk lebih memahami konsekuensi biologis yang berbeda dari berbagai mutasi yang ditemukan di FLC dan mempelajari biologi tumor. Informasi baru ini diperlukan untuk memahami mengapa tumor muncul, dan untuk mengidentifikasi kemungkinan target pengobatan penyakit yang lebih baik.
Artegiani berkata, “Kami menggunakan organoid hati manusia yang sehat, hati mini yang ditanam di laboratorium, dalam penelitian kami. Kami mengembangkan serangkaian organoid, semuanya dengan perubahan DNA yang berbeda, mutasi, yang sebelumnya dikaitkan dengan FLC. Kami mengubah genetika latar belakang organoid menggunakan teknik modifikasi DNA CRISPR-Cas9, yang berfungsi sebagai ‘gunting molekuler’. Karena kelangkaannya, tidak banyak jaringan tumor yang tersedia untuk penelitian. Berkat teknik ini kami dapat mempelajari jenis tumor ini.”
Mutasi genetik yang berbeda mendasari tingkat agresivitas yang berbeda
Artegiani dan Hendriks membangun model organoid hati dengan memodifikasi protein kinase A (PKA) menggunakan CRISPR-Cas9. PKA adalah protein pensinyalan kompleks, yang dapat mengaktifkan atau menonaktifkan protein lain. ‘Saklar protein’ ini terdiri dari unit yang berbeda, masing-masing dikodekan oleh gen yang berbeda. Mengubah fungsi unit yang berbeda melalui perubahan genetik tampaknya menjadi penting untuk timbulnya FLC.
Organoid mengandung apa yang disebut gen fusi mutan DNAJB1-PRKACA. Perubahan DNA ini sangat sering ditemukan pada tumor FLC. Hendriks mengatakan, “Ketika merekonstruksi mutasi ini di organoid, kami melihat bahwa itu memang mampu mencerminkan banyak fitur tumor yang kami lihat pada pasien dengan FLC. Namun, mutasi tunggal ini menyebabkan efek yang agak ringan pada keseluruhan perilaku seluler dan molekuler. dari sel-sel hati.”
Mini-hati manusia yang menunjukkan tanda-tanda sel duktal (merah) dan sel punca kanker (hijau). Kredit: Dr. Benedetta Artegiani / Pusat Princess Máxima untuk onkologi pediatrik
Situasi benar-benar berubah ketika mereka memperkenalkan rangkaian perubahan DNA lainnya, juga ditemukan pada pasien dengan FLC. Artegiani mengatakan, “Latar belakang kedua ini tidak hanya mengandung mutasi pada salah satu gen PKA, PRKAR2A, tetapi juga pada gen tambahan yang disebut BAP1. Dalam hal ini, organoid menampilkan ciri-ciri khas kanker yang agresif. Ini menunjukkan bahwa FLC genetik berbeda latar belakang menyebabkan tingkat agresivitas tumor yang berbeda.”
Selain itu, efek transformasi yang sangat ditingkatkan yang disebabkan oleh perubahan DNA BAP1 dan PRKAR2A memungkinkan sel untuk beradaptasi dengan lingkungan yang berbeda. Ini mungkin menjelaskan pertumbuhan sel yang tidak terkendali selama pembentukan tumor FLC.
Para peneliti menyimpulkan bahwa meskipun mutasi pada gen PKA sangat penting, namun mungkin tidak cukup untuk pengembangan FLC. Hendriks mengatakan “Temuan ini membuka kemungkinan untuk mencari faktor lain yang terjadi bersamaan dengan mutasi PKA pada tumor FLC. Hal ini berpotensi dimanfaatkan untuk kemungkinan terapi masa depan untuk jenis kanker anak ini.”
Mengungkap sel asal karsinoma fibrolamellar
Untuk dapat mengembangkan terapi baru, penting juga untuk memahami biologi kanker itu sendiri. Salah satu langkah pertama adalah memahami dari jenis sel mana kanker itu berasal: sel asal. Memahami pentingnya kesalahan gen tertentu dalam inisiasi FLC dan sel asli dapat menjadi sangat penting untuk memahami bagaimana perilaku tumor di kemudian hari.
Namun, selama penelitian, hal ini menjadi sangat sulit bagi FLC. “Penyebab utamanya adalah bahwa tumor ini menampilkan ciri-ciri hepatosit dan sel duktal, dua sel paling penting di hati. Organoid kami menunjukkan bahwa kerja sama PRKAR2A dan BAP1 mengubah hepatosit yang awalnya sehat menjadi sel duktal, dengan peningkatan batang kanker. fitur sel,” kata Artegiani.
“Transformasi jenis sel menjadi jenis sel lain ini disebut transdifferensiasi. Ini adalah fenomena menarik tertentu yang dapat terjadi pada berbagai tumor, dan membuat identifikasi sel asal sangat sulit. Namun, dengan menggunakan model kami, kami dapat mengungkap hepatosit sebagai sel asal yang mungkin.”
Secara keseluruhan, penelitian ini sangat memajukan pemahaman tentang FLC dan membuka jalan bagi penelitian lebih lanjut tentang cara mengobati jenis kanker langka ini dengan lebih baik. Wawasan tentang cacat genetik berpotensi mengarah pada terapi baru untuk anak-anak dengan penyakit ini. Dan memahami pentingnya kesalahan gen tertentu dalam inisiasi FLC di masa depan juga dapat membantu untuk lebih memahami heterogenitas tumor dan respons antar pasien.
Informasi lebih lanjut: Model organoid dari mutasi karsinoma fibrolamellar mengungkapkan transdifferensiasi hepatosit melalui hilangnya BAP1 dan PRKAR2A kooperatif, Komunikasi Alam (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-37951-6
Disediakan oleh Pusat Princess Máxima untuk Onkologi Anak
Kutipan: Wawasan baru tentang kanker hati menggunakan organoid (2023, 3 Mei) diambil 3 Mei 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-05-insights-liver-cancer-organoids.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.