Kompleks serangan membran komplemen adalah pori yang masuk ke dalam membran sel. Kompleks ini dibentuk oleh hingga 18 subunit C9 (ungu), subunit C5, C6, dan C7 (berbagai nuansa hijau), dan subunit C8-alpha, C8-beta, dan C8-gamma (nuansa merah). Tampilan samping (kiri) dan Atas (tengah) menunjukkan konfigurasi mesin cuci terpisah kompleks. Subunit C8 mengikat cincin C9 dengan sisa kompleks. Mutasi yang sangat langka (kanan, digambarkan dengan warna kuning) pada C8-alpha pada arginin 444 dan pada C8-beta pada residu asam aspartat 382 tampaknya menstabilkan atau menggoyahkan kompleks serangan membran. Perubahan stabilitas kompleks serangan membran dapat menyebabkan peradangan kronis pada retina. Kredit: National Eye Institute, NIH
Sebuah studi dari National Eye Institute (NEI) mengidentifikasi varian genetik langka yang dapat menunjukkan salah satu mekanisme umum yang mendorong degenerasi makula terkait usia (AMD), penyebab umum kehilangan penglihatan pada orang dewasa yang lebih tua.
Varian menghasilkan protein cacat yang mengubah stabilitas kompleks serangan membran (MAC), yang dapat mendorong respons peradangan kronis di retina. Temuan yang diterbitkan dalam jurnal iScience, menunjuk ke MAC sebagai target terapi potensial untuk memperlambat atau mencegah perkembangan AMD. NEI adalah bagian dari National Institutes of Health.
Ada banyak varian genetik yang dikenal yang meningkatkan atau menurunkan risiko seseorang terkena AMD; namun, kontribusi dari masing-masing perubahan genetik ini terhadap AMD adalah kecil.
Untuk menemukan varian genetik — dan protein — yang terkait langsung dengan penyakit ini, Anand Swaroop, Ph.D., kepala NEI’s Neurobiology, Neurodegeneration and Repair Laboratory, dan penulis utama studi tersebut, melakukan kolaborasi dengan Michael Klein, MD, seorang dokter AMD terkemuka di Oregon Health Sciences University (OHSU), Portland. Klein telah mengumpulkan informasi klinis untuk ratusan pasien, serta keluarga dengan sejumlah besar individu dengan AMD.
Swaroop, Klein dan rekannya mencari keluarga yang membawa varian penyebab AMD yang sangat langka, di mana efek varian gen sangat kuat, dan di mana varian tersebut secara langsung memengaruhi struktur dan fungsi protein. Jenis varian langka ini bisa mengungkap akar penyebab penyakit.
“Sementara kita telah mengetahui banyak varian genetik yang mempengaruhi risiko AMD, hanya sedikit yang menunjuk langsung ke perubahan protein yang dapat menyebabkan AMD,” kata Swaroop.
“Dengan melihat keluarga besar dengan varian ultra-langka yang mengikuti penyakit dari generasi ke generasi, kami menemukan dua protein yang mungkin secara langsung menjadi kekuatan pendorong di belakang patologi AMD pada pasien yang terkena. Protein ini bisa menjadi target obat masa depan.” Sementara saat ini ada beberapa perawatan untuk memperlambat kehilangan penglihatan bagi orang dengan AMD bentuk basah, tidak ada pengobatan untuk sebagian besar pasien dan tidak ada obat untuk penyakit ini.
Swaroop, Klein dan rekannya menemukan bahwa dalam empat keluarga, individu dengan AMD mengalami mutasi pada salah satu dari dua protein yang membentuk salah satu ujung MAC: C8-alpha dan C8-beta. Tim menemukan bahwa varian dari empat keluarga AMD semuanya memengaruhi kemampuan protein C8 untuk menempel satu sama lain, yang dapat mengubah perilaku MAC di retina mata.
MAC membentuk pori melingkar, ditutup di salah satu ujungnya oleh protein C8; pori MAC memungkinkan aliran ion melalui membran luar sel. Pori ini adalah langkah terakhir dalam ‘kaskade pelengkap’, bagian dari sistem kekebalan yang membantu tubuh mempertahankan diri dari patogen. Meskipun para ilmuwan awalnya mengira bahwa fungsi MAC hanya untuk memasukkan ke dalam membran sel bakteri dan membunuh patogen, bukti yang lebih baru menunjukkan bahwa MAC memainkan peran kompleks dalam mengatur proses peradangan pada jaringan seperti retina.
Data genetik dari Studi Penyakit Mata Terkait Usia NEI telah menyarankan peran protein C8, serta protein lain yang lebih tinggi dalam kaskade pelengkap, di AMD. Karena MAC adalah langkah terakhir dalam kaskade komplemen, varian yang memengaruhi salah satu protein komplemen dapat mengalir ke bawah untuk mengubah fungsi MAC. Para peneliti percaya bahwa terlalu banyak atau terlalu sedikit MAC stabil di retina dapat menyebabkan peradangan yang merusak, yang pada gilirannya mendorong perkembangan AMD.
“Mengingat MAC adalah akhir dari jalur komplemen sistem kekebalan, dan karena ada hubungan yang kuat antara varian langka ini dan penyakit, kami berpikir bahwa menargetkannya mungkin merupakan strategi yang lebih efektif untuk mengendalikan AMD,” kata Swaroop. “Dengan obat molekul kecil, kami mungkin dapat mengontrol seberapa kuat MAC mendorong peradangan, dan dari sana memperlambat perkembangan AMD.”
Informasi lebih lanjut: Anand Swaroop et al, Varian pengkodean faktor pelengkap 8 yang sangat langka dalam keluarga dengan degenerasi makula terkait usia, iScience (2023).
Disediakan oleh National Eye Institute
Kutipan: Varian gen yang sangat langka menunjukkan potensi penyebab degenerasi makula terkait usia (2023, 1 April) diambil 1 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-extremely-rare-gene-variants- potensi.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.