Pada bagian inset, pembuluh darah kecil di otak, yaitu mikrovaskulatur serebral, dapat dilihat pada perbesaran yang lebih tinggi diwarnai dengan warna merah dan molekul yang melemahkan sawar darah otak diberi label dengan warna putih. Kredit: Diadaptasi oleh PNAS
Stroke menyebabkan banyak perubahan dalam aktivitas gen pada pembuluh darah kecil yang terkena di otak, dan perubahan ini berpotensi dapat ditargetkan dengan obat yang ada atau yang akan datang untuk mengurangi cedera otak atau meningkatkan pemulihan stroke, menurut sebuah penelitian yang dipimpin oleh ilmuwan Weill Cornell Medicine.
Dalam studi tersebut, yang muncul 14 April di Prosiding National Academy of Sciences, para peneliti melakukan survei komprehensif, dalam model praklinis, perubahan aktivitas gen dalam pembuluh darah kecil di otak setelah stroke. Membandingkan perubahan ini dengan yang telah dicatat pada pasien stroke, mereka membuat katalog ratusan gen dengan perubahan signifikan yang didorong oleh stroke dan kemungkinan relevansinya dengan stroke manusia.
“Temuan kami memberikan basis pengetahuan yang meningkatkan pemahaman kita tentang stroke dan menunjuk ke molekul dan jalur tertentu yang sekarang dapat diselidiki sebagai target potensial untuk perawatan stroke di masa depan,” kata penulis senior studi Dr. Teresa Sanchez, asisten profesor patologi dan kedokteran laboratorium. dan peneliti utama dari Laboratory of Molecular and Translational Vascular Research di Weill Cornell Medicine. “Juga semakin diakui bahwa penyakit vaskular dikaitkan dengan dan berkontribusi terhadap disfungsi kognitif dan demensia. Studi ini telah mengidentifikasi fitur molekuler yang terkait dengan disfungsi vaskular di otak manusia setelah stroke, penyebab utama demensia.”
Stroke telah lama menjadi penyebab utama kematian dan kecacatan jangka panjang di seluruh dunia. Sebagian besar stroke adalah stroke iskemik yang melibatkan bekuan darah di pembuluh yang melayani otak. Penyumbatan atau pengurangan aliran darah yang parah mengurangi pengiriman oksigen dan nutrisi ke sel-sel otak hilir, membunuh atau melukai mereka dan memicu proses inflamasi yang dapat menyebabkan kerusakan lebih lanjut.
Pembuluh darah serebral kecil—atau “mikrovaskulatur serebral”—di bagian hilir penyumbatan juga terpengaruh, dan perubahan di dalamnya dianggap berkontribusi lebih lanjut terhadap kerusakan otak pasca stroke. Namun perubahan mikrovaskular ini secara teknis menantang untuk direkam secara akurat, dan karenanya belum dipelajari sebaik aspek stroke lainnya — juga tidak memiliki pengobatan khusus.
Dalam studi baru, Dr. Sanchez dan timnya, termasuk rekan penulis pertama Drs. Keri Callegari, Sabyasachi Dash dan Hiroki Uchida, menggunakan metode terbaru yang dioptimalkan, yang baru-baru ini diterbitkan oleh laboratorium Sanchez di Nature Protocols, untuk mempelajari kapal yang terkena stroke untuk mengatasi tantangan ini. Mereka secara komprehensif mencatat perubahan aktivitas gen pasca-stroke dalam mikrovaskulatur serebral pada tikus dan mengidentifikasi perubahan yang juga terlihat dalam studi pasien stroke manusia.
Secara keseluruhan, tim menemukan 541 gen yang aktivitasnya diubah serupa pada tikus dan pembuluh mikro serebral manusia pasca stroke. Membagi gen-gen ini menjadi kelompok-kelompok berdasarkan peran fungsional dan hubungan penyakitnya, mereka mengidentifikasi beberapa kelompok utama. Ini termasuk kelompok yang berkaitan dengan peradangan umum, peradangan otak, penyakit pembuluh darah, dan jenis disfungsi pembuluh darah yang akan menyebabkan pembuluh mikro serebral menjadi bocor. Kebocoran ini menyiratkan melemahnya “penghalang darah-otak,” lapisan seluler pembuluh mikro serebral yang melindungi otak dengan menahan sebagian besar komponen darah yang bersirkulasi keluar darinya.
“Kami menemukan bahwa, setelah stroke, beberapa molekul yang akan melemahkan penghalang darah-otak diregulasi, sementara yang lain yang seharusnya melindungi penghalang darah-otak diregulasi,” kata Dr. Sanchez, yang juga asisten profesor ilmu saraf di Institut Penelitian Otak dan Pikiran Keluarga Feil. “Ini konsisten dengan pengamatan klinis gangguan penghalang darah-otak setelah stroke.”
Analisis tersebut juga mengidentifikasi gangguan aktivitas normal pada gen yang mengendalikan kadar sphingolipid. Molekul yang berhubungan dengan lemak ini sangat terlibat dalam mengatur pembuluh darah, dan gangguan kerja normalnya telah diamati pada stroke, aterosklerosis, dan demensia vaskular. Tim menemukan bahwa beberapa jenis sphingolipid ini sangat diperkaya dalam pembuluh darah otak dibandingkan dengan jaringan otak. Selain itu, mereka mengidentifikasi perubahan pada sphingolipid ini dalam mikrovaskulatur serebral yang disebabkan oleh stroke serta perubahan molekul kunci yang mengontrol kadar lipid ini. Temuan baru ini akan memungkinkan penargetan farmakologis dari jalur ini untuk penemuan terapi stroke.
Studi tersebut mencakup penilaian yang mengonfirmasikan “daya obat”, atau kesesuaian untuk penargetan dengan obat molekul kecil, dari banyak molekul dengan perubahan produksi pasca stroke. Memang, beberapa molekul yang teridentifikasi sudah menjadi target obat kandidat untuk mengobati kondisi patologis lainnya, yang dapat memfasilitasi penggunaan kembali obat ini untuk pengobatan stroke dan demensia.
Sanchez dan timnya sekarang menindaklanjuti dengan percobaan praklinis menggunakan obat kandidat atau metode genetik untuk membalikkan beberapa perubahan mikrovaskular spesifik yang diidentifikasi dalam penelitian mereka, untuk menyelidiki apakah ini dapat bermanfaat bagi pasien stroke.
“Kami telah menghasilkan platform pengetahuan ini dan kami menggunakannya, tetapi kami juga berharap ilmuwan lain akan bergabung dengan kami dalam upaya mengembangkan terapi pertama yang menargetkan mikrovaskulatur pada stroke,” katanya.
Informasi lebih lanjut: Keri Callegari et al, Profil molekuler dari perubahan yang diinduksi stroke pada mikrovaskulatur serebral mengungkapkan kandidat terapi yang menjanjikan, Prosiding National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2205786120
Disediakan oleh Weill Cornell Medical College
Kutipan: Studi pembuluh darah otak mengungkap potensi target obat baru untuk mengobati stroke (2023, 14 April) diambil 15 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-04-cerebral-blood-vessels-uncovers-potential. html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.