TBK1 terus-menerus menginduksi degradasi IKKepsilon kinase serumpunnya. Untuk tujuan ini, TBK1 merekrut kofaktor (X) yang belum teridentifikasi melalui TANGKI protein perancahnya, yang mendestabilisasi IKKepsilon. Saat terinfeksi, baik TBK1 dan IKKepsilon berkontribusi pada produksi interferon (IFN tipe I). Kanan: Setelah degradasi yang disebabkan oleh patogen atau hilangnya genetik TBK1, hal itu tidak lagi mengurangi stabilitas protein IKKepsilon. Dengan demikian, kadar protein IKKepsilon sangat meningkat, yang mengkompensasi kekurangan TBK1. Hal ini memastikan respons IFN tipe I yang tidak terkendali dan pembersihan infeksi yang efisien. Kredit: Perbatasan dalam Imunologi/DOI: 10.3389/fimmu.2023.1073608
Enzim TBK1 merupakan komponen penting dari sistem kekebalan tubuh bawaan yang berperan penting dalam pertahanan melawan virus. Setelah hilangnya fungsi TBK1 yang diinduksi mutasi, pasien menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi virus. Hebatnya, jika TBK1 tidak diekspresikan sama sekali, efek klinis ini tidak terlihat.
Mekanisme di balik dugaan perbedaan ini kini telah dijelaskan oleh para peneliti yang dipimpin oleh Prof. Martin Schlee dari University Hospital Bonn dan Cluster of Excellence ImmunoSensation2 di University of Bonn. Studi ini dipublikasikan dalam jurnal Frontiers in Immunology.
Dalam tubuh manusia, partikel virus dikenali oleh apa yang disebut reseptor pengenalan pola (PRRs) yang terletak di dalam sel atau di permukaan sel. Setelah aktivasi, kaskade pensinyalan diinisialisasi yang pada akhirnya menghasilkan produksi dan pelepasan molekul pensinyalan seperti interferon dan sitokin. Molekul pembawa pesan ini memperingatkan sel kekebalan tetangga dan menunjukkan infeksi virus, yang memicu reaksi kekebalan.
Bagian dari kaskade pensinyalan ini adalah TANK Binding Kinase 1 (TBK1). Jika partikel virus terdeteksi oleh PRR, TBK1 diaktifkan. TBK1 pada gilirannya mengaktifkan dua faktor transkripsi yang berjalan ke nukleus di mana mereka menginduksi transkripsi gen interferon dan sitokin.
Kerentanan terhadap infeksi virus
Mutasi titik pada gen TBK1 dapat menyebabkan hilangnya fungsi TBK1. Pada manusia, ini memanifestasikan dirinya dalam kerentanan klinis terhadap infeksi virus. Yang mengejutkan, efek ini tidak diamati jika TBK1 tidak diekspresikan dan tidak ada sama sekali di dalam sel. “Anehnya, tidak adanya ekspresi TBK1 pada manusia sama sekali tidak terkait dengan penurunan respons antivirus,” kata Prof. Martin Schlee dari Institut Kimia Klinis dan Farmakologi Klinis di Rumah Sakit Universitas Bonn.
Sampai saat ini, tidak jelas mengapa hilangnya ekspresi TBK1 lebih baik ditoleransi dalam hal imunokompetensi daripada mutasi TBK1 yang mempengaruhi fungsi kinase.
Para peneliti Bonn sekarang dapat memberikan penjelasan untuk pengamatan yang sebelumnya tidak dapat dijelaskan ini. “Enzim kedua yang sangat mirip dengan TBK1 memainkan peran penting dalam hal ini: IkB kinase epsilon, atau singkatnya IKKepsilon,” jelas Dr. Julia Wegner, penulis pertama studi tersebut. Sama seperti TBK1, IKKepsilon bertindak hilir PRR dan mengontrol ekspresi interferon.
Kedua protein ini juga memiliki struktur yang sangat mirip, dengan urutan homologi lebih dari 60 persen. Temuan baru adalah bahwa TBK1 memiliki efek langsung pada IKKepsilon. “Dalam sel myeloid, kami dapat menunjukkan bahwa TBK1 mengatur ekspresi terkait kinase IKKepsilon,” tambah Dr. Wegner.
Tidak setengah-setengah
TBK1 mengurangi stabilitas IKKepsilon. Proses ini tidak bergantung pada fungsi enzimatik protein. “Dengan demikian, TBK1 yang tidak berfungsi karena mutasi titik masih dapat menggoyahkan IKKepsilon,” jelas Prof. Gunther Hartmann, direktur Institute of Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology dan juru bicara ImmunoSensation2 Cluster of Excellence. “Hal ini menyebabkan degradasi berkelanjutan dari kinase IKKepsilon dalam sel kekebalan manusia.”
Oleh karena itu, hilangnya ekspresi TBK1 menyebabkan peningkatan kelimpahan IKKepsilon. Mekanisme ini memastikan bahwa respon imun antivirus dapat terjadi meskipun TBK1 tidak ada. Hilangnya fungsi TBK1 yang disebabkan oleh mutasi titik, sebaliknya, tidak mencegah destabilisasi dan degradasi IKKepsilon, sehingga pada akhirnya kedua faktor tersebut tidak tersedia untuk pertahanan virus. Peningkatan kerentanan terhadap infeksi virus adalah hasilnya.
Senjata virus
Dalam organisme yang sehat, peningkatan jumlah IKKepsilon dapat mengkompensasi hilangnya TBK1. Ini menjadi sangat penting ketika virus secara khusus berusaha menghilangkan pertahanan tubuh sendiri. Virus herpes simpleks 1 (HSV-1), human immunodeficiency virus (HIV) tetapi juga sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mampu secara spesifik menginduksi degradasi TBK1. Juga, beberapa spesies bakteri mampu menyebabkan degradasi TBK1.
“Data kami dengan jelas menunjukkan bahwa sel kekebalan manusia memiliki mekanisme cadangan yang penting,” jelas Dr. Wegner. “Mereka mampu mempertahankan respons antivirus yang efektif bahkan ketika terjadi degradasi TBK1 yang diinduksi oleh patogen. Selain itu, mekanisme tersebut juga berpengaruh dalam kasus hilangnya genetik TBK1.”
Informasi lebih lanjut: Julia Wegner et al, Peningkatan stabilitas protein IKKϵ memastikan respons interferon tipe I yang efisien dalam kondisi defisiensi TBK1, Frontiers in Immunology (2023). DOI: 10.3389/fimmu.2023.1073608
Disediakan oleh Universitas Bonn
Kutipan: Studi menunjukkan sel kekebalan memiliki mekanisme cadangan (2023, 10 Maret) diambil 11 Maret 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-immune-cells-backup-mechanism.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.