Identifikasi mutasi heterozigot unik pada gen IRF4 pada tujuh pasien CID. Kredit: Ilmu Imunologi (2023). DOI: 10.1126/sciimmunol.ade7953
Sebuah konsorsium internasional yang dipimpin bersama oleh ahli imunogenetik Vanderbilt University Medical Center Rubén Martínez-Barricarte, Ph.D., telah menemukan kelainan genetik baru yang menyebabkan defisiensi imun dan kerentanan mendalam terhadap infeksi oportunistik termasuk pneumonia jamur yang mengancam jiwa.
Penemuan tersebut, yang dilaporkan pada 20 Januari dalam jurnal Science Immunology, akan membantu mengidentifikasi orang-orang yang membawa kesalahan kekebalan bawaan (IEI) bawaan ini. “Temuan kami akan memberikan dasar diagnosis genetik dan pengobatan pencegahan untuk kelompok pasien ini,” kata Martínez-Barricarte.
IEI, juga dikenal sebagai imunodefisiensi primer, adalah cacat genetik yang ditandai dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit menular, autoimunitas, gangguan antiinflamasi, alergi, dan dalam beberapa kasus, kanker.
Sampai saat ini, 485 IEI yang berbeda telah diidentifikasi. Sekarang diperkirakan bahwa mereka terjadi pada satu dari setiap 1.000 sampai 5.000 kelahiran, menjadikannya sama lazimnya dengan kelainan genetik lainnya, termasuk fibrosis kistik dan distrofi otot Duchene.
Terlepas dari kemajuan medis baru-baru ini, sekitar setengah dari pasien dengan IEI masih kekurangan diagnosis genetik yang dapat membantu mereka menghindari penyakit dan kematian yang melemahkan. Itu sebabnya penelitian ini sangat penting.
Kesalahan dalam kasus ini adalah mutasi pada gen untuk protein IRF4, faktor transkripsi yang sangat penting untuk perkembangan dan fungsi sel darah putih B dan T, serta sel imun lainnya.
Sebagai postdoctoral fellow di The Rockefeller University, Martínez-Barricarte adalah bagian dari tim peneliti internasional yang, pada tahun 2018, mengidentifikasi mutasi IRF4 yang terkait dengan penyakit Whipple, infeksi bakteri langka pada usus yang menyebabkan diare, penurunan berat badan, dan perut dan perut. nyeri sendi.
Martínez-Barricarte sekarang menjadi asisten profesor Kedokteran di Divisi Kedokteran Genetik, dan Patologi, Mikrobiologi & Imunologi di Divisi Patogenesis Molekuler.
Pada tahun 2020, setelah memindahkan labnya ke VUMC, dia mulai berkolaborasi dengan Aidé Tamara Staines-Boone, MD, dan rekannya di Monterrey, Meksiko. Mereka merawat seorang anak laki-laki yang menderita infeksi jamur, virus, mikobakteri, dan lainnya yang parah dan kambuhan.
Martínez-Barricarte dan timnya mengurutkan daerah penyandi protein dari genom anak laki-laki itu dan menemukan mutasi IRF4 de novo, yang berasal dari pasien dan tidak diwariskan dari orang tuanya.
Setelah berkonsultasi dengan para ahli IRF4 di Imagine Institute untuk studi dan pengobatan penyakit genetik di Paris, mereka diberi tahu bahwa tujuh kelompok lain secara independen mencirikan mutasi yang sama. Mereka sekarang berkolaborasi sebagai Konsorsium Internasional IRF4.
Dalam studi saat ini, konsorsium mengidentifikasi tujuh pasien dari enam keluarga yang tidak berhubungan di empat benua dengan kombinasi imunodefisiensi mendalam yang mengalami infeksi berulang dan serius, termasuk pneumonia yang disebabkan oleh jamur Pneumocystis jirovecii. Setiap pasien memiliki mutasi yang sama dalam domain pengikat DNA IRF4.
Fenotip ekstensif sel darah pasien mengungkapkan kelainan sel kekebalan yang terkait dengan penyakit, termasuk gangguan maturasi sel B penghasil antibodi, dan penurunan produksi sel T dari sitokin yang melawan infeksi.
Dua model tikus ketukan, di mana mutasi dimasukkan ke dalam genom tikus, menunjukkan cacat parah dalam produksi antibodi yang konsisten dengan defisiensi imun gabungan yang diamati pada pasien.
Para peneliti juga menemukan mutasi tersebut memiliki efek “multimorfik” yang merusak aktivasi dan diferensiasi sel kekebalan.
Sementara IRF4 mutan berikatan dengan DNA dengan afinitas yang lebih tinggi daripada bentuk asli protein (dengan cara hipermorfik), aktivitas transkripsinya secara umum, gen kanonik berkurang (hipomorfik), dan berikatan dengan situs DNA lain (dalam struktur neomorfik). cara), mengubah profil ekspresi gen normal protein.
Aktivitas multimorfik ini merupakan mekanisme baru bagi penyakit manusia. “Kami mengantisipasi bahwa varian dengan aktivitas multimorfik mungkin lebih tersebar luas dalam kesehatan dan penyakit,” para peneliti menyimpulkan.
Rekan penulis dari lab Martínez-Barricarte termasuk mahasiswa pascasarjana Jareb Pérez Caraballo dan Xin Zhen, dan asisten peneliti Linh Tran.
Informasi lebih lanjut: Mutasi multimorfik pada IRF4 menyebabkan defisiensi imun gabungan dominan autosomal manusia, Science Immunology (2023). DOI: 10.1126/sciimmunol.ade7953
Disediakan oleh Pusat Medis Universitas Vanderbilt
Kutipan: Studi mengungkapkan kelainan genetik baru yang menyebabkan kerentanan terhadap infeksi oportunistik (2023, 21 Januari) diambil 21 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-reveals-genetic-disorder-susceptibility-oportunistic.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.