Platform multi-organoid untuk mengidentifikasi gen yang terlibat dalam infeksi SARS-CoV-2. a, Skema desain percobaan. b, Tingkat transkrip virus subgenomik, ditentukan oleh qRT-PCR, dalam AWO, ALO, dan CM turunan hPSC pada 48 hpi dengan SARS-CoV-2 pada moi yang berbeda (moi = 0,01, 0,10, dan 1,00). Garis merah putus-putus menunjukkan batas deteksi. c, Analisis tiga dimensi dari perubahan transkripsi pada AWO, ALO, dan CM turunan hPSC yang terinfeksi pada 48 hpi (moi = 0,01, 0,10, dan 1,00). Gen yang berubah secara signifikan (log2 (perubahan lipat) > 0,75, rata-rata basa > 10 dan P yang disesuaikan <0,05) di setiap kondisi disorot dengan warna ungu. d, Peta panas gen penyandi protein yang ditingkatkan untuk setidaknya tujuh dari sembilan kondisi dalam AWO, ALO, dan CM turunan hPSC pada 48 hpi (moi = 0,01, 0,10, dan 1,00). c, d, Data disajikan sebagai integrasi dari semua ulangan biologis. e, f, Gambar confocal representatif ( e ) dan persentase sel SARS-N + yang dihitung dalam subpopulasi cTnT + ( f ) dari hPSC-CM yang terinfeksi lentivirus yang membawa Cas9 dan sgRNA yang menargetkan gen hit. Nilai P dihitung menggunakan uji-t Student dua sisi yang tidak berpasangan. Teks merah dan bilah merah menyoroti bahwa sistem gugur CIAART menunjukkan resistensi terbesar terhadap infeksi SARS-CoV-2. b, e, f, Data adalah rata-rata ± sd b, c – f, n = 3 ulangan biologis independen. Kredit: Biologi Sel Alam (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01095-y
Aktivitas gen yang disebut CIAART adalah faktor kunci dalam pembentukan infeksi virus yang menyebabkan COVID-19, menurut sebuah studi dari para peneliti di Weill Cornell Medicine dan Fakultas Kedokteran Universitas New York Grossman.
Dalam studi tersebut, yang muncul 13 Maret di Nature Cell Biology, para peneliti menggunakan beberapa model gumpalan kecil tiga dimensi jaringan manusia, yang disebut organoid, untuk mencari faktor inang umum yang memengaruhi infeksi oleh SARS-CoV-2, virus corona yang menyebabkan COVID-19.
Mereka mengidentifikasi CIAART sebagai faktor pendukung SARS-CoV-2 yang kuat dalam pemodelan organoid baik jaringan paru-paru maupun jantung. Para peneliti menelusuri efek permisif CIAART pada infeksi SARS-CoV-2 hingga stimulasi sintesis molekul kecil yang disebut asam lemak.
“Temuan ini menunjukkan kekuatan pendekatan multi-organoid, dengan mengungkapkan jalur yang dapat ditargetkan dengan obat masa depan untuk mengobati atau mencegah infeksi SARS-CoV-2 di berbagai sistem organ,” kata rekan penulis senior studi Shuibing Chen. Profesor Bedah Keluarga Kilts di Weill Cornell Medicine.
Rekan senior lainnya dari penelitian ini adalah Todd Evans, dekan untuk penelitian dan Peter I. Pressman, Profesor MD dalam Bedah, dan Dr. Robert Schwartz, profesor kedokteran di Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi di Weill Cornell Medicine; dan Benjamin tenOever, direktur NYU Langone Virology Institute dan profesor di departemen mikrobiologi dan kedokteran di NYU Grossman School of Medicine.
SARS-CoV-2, seperti virus pernapasan lainnya, biasanya memicu infeksi di tenggorokan dan sinus. Namun seringkali menyebar dari saluran pernapasan ke bagian tubuh lain, seperti usus, hati, jantung, ginjal, otak, pembuluh darah, dan pankreas. Infeksi pada jaringan ini sering terlihat pada COVID-19 yang parah dan dapat menyebabkan komplikasi fatal termasuk pembekuan darah dan kegagalan organ.
“Organ yang berbeda cenderung merespons infeksi SARS-CoV-2 secara berbeda,” kata Evans. “Gagasan kami adalah untuk mencari faktor yang relevan tidak hanya di satu tetapi di banyak organ.”
Dimulai dengan sel induk manusia, para peneliti menumbuhkan organoid untuk memodelkan jaringan saluran napas bronkial, jaringan “alveoli” pertukaran gas jauh di dalam paru-paru, dan otot jantung, yang semuanya diketahui dapat terinfeksi oleh SARS-CoV-2.
Di fasilitas biosafety tingkat tinggi di NYU Grossman, para peneliti memaparkan organoid ini ke jumlah virus yang berbeda dan mengidentifikasi 18 gen yang menjadi lebih aktif secara konsisten selama infeksi, dalam beberapa organoid dan pada dosis virus yang berbeda.
Para ilmuwan menghapus gen ini dari organoid, satu per satu, untuk melihat efeknya pada tingkat virus. Hasilnya menunjukkan bahwa sementara 13 gen tampaknya memiliki beberapa peran dalam memungkinkan SARS-CoV-2, sehingga tingkat virus lebih rendah ketika tidak ada, pemungkin terkuat sejauh ini adalah CIAART. Yang terakhir mengkode protein faktor transkripsi yang biasanya bekerja di inti sel untuk mengatur aktivitas gen lain. Itu belum pernah dikaitkan dengan penyakit.
Tes lebih lanjut menunjukkan bahwa gen CIAART biasanya meningkatkan kemampuan SARS-CoV-2 untuk bereproduksi dengan meningkatkan produksi asam lemak tertentu, melalui jalur yang dikenal sebagai jalur RXR. Mengobati organoid dengan senyawa penghambat RXR eksperimental sebelum terpapar SARS-CoV-2 secara efektif memblokir kemampuan virus untuk membuat infeksi di jaringan.
Temuan menunjukkan bahwa menargetkan RXR atau pengontrol hulunya, protein CIAART, dapat menjadi cara yang efektif untuk mengobati infeksi SARS-CoV-2, atau bahkan mencegahnya dalam jangka pendek.
Keuntungan besar dari pendekatan ini, kata para peneliti, adalah mengubah sisi inang dari interaksi virus-inang.
“Sebagian besar pendekatan antivirus terhadap SARS-CoV-2 berfokus pada penargetan beberapa komponen virus itu sendiri, tetapi virus biasanya dapat berkembang pesat di sekitarnya,” kata Schwartz, yang juga seorang ahli hepatologi di NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Akan jauh lebih sulit bagi virus untuk beradaptasi dengan perubahan di sisi tuan rumah.”
Para peneliti sekarang terus mempelajari bagaimana CIAART memengaruhi siklus hidup virus — dan cara terbaik untuk memblokir efek penambah infeksinya.
Informasi lebih lanjut: Shuibing Chen, Platform multi-organoid mengidentifikasi CIAART sebagai faktor kunci infeksi SARS-CoV-2, Nature Cell Biology (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01095-y. www.nature.com/articles/s41556-023-01095-y
Disediakan oleh Universitas Cornell
Kutipan: Studi mengidentifikasi gen manusia yang memungkinkan infeksi SARS-CoV-2 (2023, 16 Maret) diambil 16 Maret 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-human-genes-enabling-sars-cov-infection .html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.