a, Peta panas ekspresi gen dalam empat subkelompok MB (G3, grup 4 (G4), SHH dan WNT) dan pada jaringan yang tidak terpengaruh (normal). Perubahan ganda; tingkat penemuan palsu (FDR) kurang dari 0,05. b, diagram Venn menunjukkan ekspresi SMARCD3 yang tumpang tindih antara gen terkait G3 dan gen epigenetik. c, Violin plot menunjukkan ekspresi mRNA SMARCD3 menggunakan data transkriptomik dari pasien dengan MB. ANOVA, analisis varians. d, Visualisasi pendekatan dan proyeksi manifold seragam (UMAP) (kiri) dan plot biola (kanan) menunjukkan ekspresi mRNA SMARCD3 berdasarkan data scRNA-seq dari 25 pasien dengan MB. e, Boxplot menunjukkan level ekspresi SMARCD3 (nG3 = 14, nG4 = 13, nSHH = 15, nWNT = 3). f, kurva kelangsungan hidup Kaplan-Meier pasien membandingkan semua subkelompok MB (kiri) dan hanya G3 (kanan) berdasarkan tingkat ekspresi mRNA SMARCD3. g, Kiri, gambar representatif pewarnaan IHC untuk level SMARCD3 dalam microarray jaringan MB. Benar, tes log-rank untuk fraksi kelangsungan hidup pasien membandingkan semua subkelompok MB dan G3 hanya berdasarkan level SMARCD3. h, Sepuluh jalur biologis teratas dari gen terkait SMARCD3 dalam MB dengan analisis GO. i, Density plot (atas) dan boxplot (bawah) menunjukkan hubungan antara status metastasis (0, tidak ada metastasis; 1+, metastasis saat diagnosis) dan mRNA SMARCD3 (n0 = 397, n1+ = 176) dan protein (n0 = 23, n1+ = 20) level ekspresi dalam sampel MB primer. j, analisis RT-qPCR (atas) dan imunobloting (bawah) menunjukkan mRNA SMARCD3 (n = 3) dan kadar protein dalam enam garis sel G3 MB. k, Gambar hematoksilin dan eosin (H&E) representatif yang menunjukkan tumor primer (garis putus-putus kuning) dan tumor metastatik otak dan tulang belakang (garis putus-putus merah) dalam enam model xenograft ortotopik yang berasal dari garis sel G3 MB. Gambar mewakili tiga tikus independen, dengan hasil serupa diperoleh (k). Setiap titik mewakili satu sampel massal (c,e,i) atau satu sel (d). n mewakili jumlah pasien manusia (a,c,e,f,g,i) atau sampel yang independen secara biologis (j). Data disajikan sebagai nilai rata-rata ± sd P dihitung menggunakan uji-t Welch dua sisi dengan koreksi FDR (c, e, i) atau distribusi hipergeometrik akumulatif dua sisi (h). Kredit: Biologi Sel Alam (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01093-0
Penelitian baru menunjukkan penyebab utama metastasis dari bentuk kanker otak yang agresif pada anak-anak dan memberikan terapi baru yang potensial untuk mengobati tumor ini di masa depan.
Dalam sebuah makalah yang diterbitkan di Nature Cell Biology, dokter-ilmuwan dari University of Pittsburgh dan UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh menemukan bahwa medulloblastoma membajak keterampilan yang digunakan sel-sel otak normal selama perkembangan awal mereka dan kemudian memanipulasinya untuk membantu penyebaran tumor.
“Anak-anak dengan medulloblastoma yang belum bermetastasis mungkin memiliki kemungkinan tinggi untuk bertahan hidup dalam jangka panjang, tetapi jika tumor tersebut telah menyebar, tingkat kelangsungan hidup berkurang secara signifikan,” kata penulis senior Baoli Hu, Ph.D., asisten profesor neurologis. operasi di Pitt. “Tantangan lama yang kami hadapi di lapangan termasuk memahami bagaimana tumor dapat menyebar dan bagaimana kita dapat menghentikan metastasis tumor.”
Tumor otak adalah penyebab utama kematian akibat kanker pada anak-anak. Tumor otak anak-anak ganas yang paling umum adalah medulloblastoma, yang terbentuk di daerah otak yang disebut serebelum, dengan sekitar 500 kasus baru didiagnosis di AS setiap tahun. Medulloblastomas biasanya diobati dengan pembedahan diikuti dengan radiasi dan kemoterapi, tetapi pada sepertiga anak-anak, tumor akan bermetastasis, atau menyebar ke jaringan dan organ di luar tempat asal tumor. Saat sel tumor menyebar, pengobatan tidak lagi bekerja dan hasilnya suram.
Untuk mempelajari bagaimana sel medulloblastoma bermetastasis, Hu dan timnya memanfaatkan data tikus percobaan dan pasien. Mereka menemukan bahwa tingkat gen yang disebut SMARCD3 secara signifikan lebih tinggi pada tumor metastatik dibandingkan dengan yang tidak menyebar.
Mereka juga menunjukkan bahwa SMARCD3 membajak jalur pensinyalan perkembangan saraf untuk mendorong penyebaran sel tumor. Jalur ini digunakan oleh sel-sel otak yang sehat selama perkembangan serebelum awal dan dimatikan saat serebelum matang.
Selanjutnya, para peneliti menargetkan jalur ini dengan obat yang disebut dasatinib, yang telah disetujui untuk mengobati leukemia di klinik. Dalam model tikus medullobastoma, dasatinib secara istimewa membunuh tumor metastatik dengan tingkat SMARCD3 yang lebih tinggi, menunjukkan bahwa obat tersebut menyebabkan sedikit atau tidak ada kerusakan pada sel otak normal dan dapat aman untuk merawat pasien dengan metastasis medulloblastoma.
“Kami telah memikirkan metastasis medulloblastoma dari perspektif ilmu saraf dan memahami bagaimana perkembangan otak yang abnormal menyebabkan dan memengaruhi tumor otak,” kata Hu. “Pendekatan ini membantu kami menentukan mekanisme dasar metastasis medulloblastoma, yang akan membantu kami mengembangkan perawatan yang aman, efektif, dan personal untuk anak-anak dengan kanker otak yang menghancurkan ini.”
Informasi lebih lanjut: Han Zou et al, Program epigenetik perkembangan saraf yang dimediasi oleh pensinyalan SMARCD3–DAB1–Reelin dibajak untuk mempromosikan metastasis medulloblastoma, Nature Cell Biology (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01093-0
Disediakan oleh University of Pittsburgh
Kutipan: Studi baru mengungkap penyebab utama di balik metastasis kanker otak anak (2023, 6 Maret) diambil 6 Maret 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-uncovers-key-culprit-pediatric-brain.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.