Kredit: Domain Publik Pixabay/CC0
Penyakit neurodegeneratif mempengaruhi jutaan orang di seluruh dunia dan seiring dengan meningkatnya harapan hidup kita, lebih banyak orang diperkirakan akan terpengaruh dalam beberapa dekade mendatang. Tauopati seperti penyakit Alzheimer adalah kelas gangguan neurodegeneratif yang melibatkan akumulasi protein tau, yang pada akhirnya mengakibatkan hilangnya sel otak secara masif. Ada sedikit konsensus tentang penyebab yang mendasarinya dan tidak ada perawatan efektif yang tersedia saat ini untuk gangguan ini.
Dalam studi terbaru yang diterbitkan di Neuron, tujuan para peneliti di Baylor College of Medicine dan Texas Children’s Hospital adalah melakukan pemeriksaan yang tidak memihak untuk menemukan gen yang hambatannya dapat mengurangi kadar protein tau. Mereka mengidentifikasi regulator tau baru yang dapat berfungsi sebagai target terapi yang layak dan efektif untuk penyakit Alzheimer dan tauopati lainnya.
Studi ini dipimpin oleh Dr. Huda Zoghbi, profesor genetika molekuler dan manusia serta ilmu saraf di Baylor dan direktur pendiri Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) di Texas Children’s. Kajian ini melibatkan kerjasama multidisiplin dengan dosen Duncan NRI lainnya, Drs. Juan Botas dan Zhandong Liu.
Layar lintas spesies mengungkapkan tiga regulator tau baru
Pertama, lab Liu melakukan pemodelan komputasi dan analisis prediksi dari 17.000 gen manusia yang diketahui dan menghasilkan ringkasan 6.600 gen yang dianggap “dapat dibius”, yang berarti protein yang dihasilkan oleh gen ini dapat dimodifikasi oleh senyawa kimia.
“Selanjutnya, kami menggunakan pendekatan lintas spesies yang melibatkan sel mamalia dan lalat buah untuk menyisir koleksi besar ini untuk menemukan gen yang memengaruhi tingkat tau pada mamalia dan lalat buah,” kata Dr. Jiyoen Kim, asisten profesor ilmu saraf di Zoghbi. laboratorium dan penulis utama penelitian ini.
Di kedua layar, aktivitas gen dikurangi menggunakan teknologi interferensi RNA, dengan sebagian kecil gen yang ditargetkan oleh teknologi CRISPR di layar berbasis sel.
“Strategi kami dalam melakukan skrining paralel pada sel mamalia dan lalat buah memungkinkan kami untuk memilih target yang muncul sebagai hit teratas pada kedua spesies,” kata rekan penulis Dr. Ismael Al-Ramahi, asisten profesor genetika molekuler dan manusia di Baylor dan anggota Duncan NRI.
Pendekatan ini mengarahkan mereka ke 11 regulator tau tervalidasi baru. Dari jumlah tersebut, tiga — USP 7, RNF130 dan RN149 — berkumpul di jalur degradasi protein ubiquitin. Tim lebih lanjut menyelidiki protein ini untuk memahami bagaimana pengaturan jalur ubiquitin mereka kemungkinan akan mengungkapkan wawasan mekanistik ke dalam degradasi tau.
USP7, RNF130 dan RNF149 mengatur level tau melalui sistem CHIP
Tim menemukan bahwa USP7 menstabilkan tau dengan melindunginya dari degradasi yang dimediasi oleh CHIP. Mereka juga menemukan bahwa RNF130 dan RNF149 menurunkan tingkat tau degrader (CHIP). Untuk menguji apakah gen target ini dapat mengatur tingkat CHIP dan tau di otak, tim mematikan ekspresinya pada tikus dewasa yang mengekspresikan tau mutan secara berlebihan.
“Mematikan ekspresi USP7, RNF130 atau RNF149 pada tikus dewasa dengan tauopati meningkatkan level CHIP dan mengurangi protein tau,” kata Kim. “Kami juga melihat penurunan tanda-tanda lain dari kerusakan yang dimediasi tau dan peradangan saraf. Yang paling menarik, tikus-tikus ini tampil sebaik tikus normal yang seusianya dalam tugas-tugas yang membutuhkan pembelajaran dan memori — indikator kuat yang meningkatkan CHIP tingkat di samping penurunan tingkat tau secara bersamaan dapat meningkatkan fungsi saraf dan otak secara keseluruhan pada tikus ini.”
Meskipun ketiga protein ini belum pernah dikaitkan satu sama lain sebelumnya, perlu dicatat bahwa fungsinya menyatu pada CHIP, yang menyoroti peran sentralnya dalam menjaga kadar tau tetap terkendali.
“Kami merasionalisasi bahwa mengidentifikasi regulator tau yang dapat dihambat oleh obat-obatan molekul kecil akan bermanfaat mengingat kemungkinan pengobatan untuk mencegah demensia paling baik dimulai pada fase pra-gejala dan kemungkinan akan berlangsung selama beberapa dekade,” kata Zoghbi. “Kami sangat senang telah menemukan tiga target yang mengurangi tingkat tau dan menunjukkan peningkatan yang nyata dalam karakteristik penyakit serta pembelajaran dan memori pada model hewan. Penemuan ini membuka kemungkinan menarik untuk memanfaatkan inhibitor molekul kecil untuk menurunkan tingkat tau dan mudah-mudahan, mencegah defisit memori. pada mereka yang berisiko terkena penyakit Alzheimer dan tauopati lainnya.”
Informasi lebih lanjut: Jiyoen Kim et al, Regulator tau yang terkonservasi secara evolusioner untuk mengidentifikasi target untuk terapi baru, Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.12.012 Disediakan oleh Baylor College of Medicine
Kutipan: Regulator tau baru dan target terapi untuk gangguan neurodegeneratif ditemukan (2023, 6 Januari) diambil 7 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-tau-therapeutic-neurodegenerative-disorders.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.