Kredit: Penelitian Kanker (2022). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1890
Kanker fibrotik seperti kanker lambung sangat resisten terhadap terapi konvensional seperti inhibitor pos pemeriksaan kekebalan. Fibroblast terkait kanker (CAFs) adalah bagian penting dari lingkungan mikro tumor yang berkontribusi terhadap resistensi ini. Sekarang, para peneliti dari Universitas Kumamoto, Jepang, telah menunjukkan bahwa regorafenib dan anti-PD-1 bekerja secara sinergis untuk menargetkan CAF, pada gilirannya mengubah stroma kanker dan mengurangi pertumbuhan tumor fibrotik.
Kanker lambung (GC) sangat lazim dan penyebab kematian ketiga di dunia. Perawatan konvensional termasuk terapi bertarget molekuler untuk memblokir perkembangan GC dan imunoterapi baru. Sayangnya, pasien dengan GC tingkat lanjut menunjukkan respons yang buruk terhadap terapi ini.
Diffuse-types GCs (DGCs) dicirikan oleh stroma yang melimpah (matriks di sekitar sel tumor), fibrosis parah (akumulasi jaringan fibrosa tebal), dan perkembangan yang cepat serta resistensi terhadap strategi pengobatan konvensional. Selain itu, agregat stroma yang tinggi secara langsung terkait dengan prognosis dan respon pengobatan yang buruk pada pasien dengan GC.
Komponen penting dari stroma kanker fibrotik adalah fibroblas terkait kanker (CAFs), yang bertanggung jawab untuk perkembangan GC yang cepat dan resistensi terhadap terapi standar. Selain CAF, stroma tumor juga mengandung beberapa sel imun, tetapi interaksi timbal baliknya kurang dipahami. Interaksi antara platelet-derived growth factor (PDGFs) dan reseptor PDGF (PDGFRs) memperkuat pertumbuhan fibroblas di GC. Namun, mekanisme yang mendasari pembentukan tumor fibrotik dan dampak CAF pada lingkungan mikro stroma pada GC lanjut juga tetap ambigu.
Dalam studi baru yang diterbitkan dalam Cancer Research pada 21 Desember 2022, tim peneliti termasuk Profesor Hideo Baba dan Profesor Takatsugu Ishimoto dari Universitas Kumamoto, Jepang, mengeksplorasi mekanisme yang mendasari fibrosis tumor. Membahas tujuan penelitian mereka, Profesor Ishimoto berkomentar, “Penelitian saat ini menyelidiki mekanisme yang mendasari fibrosis yang dimediasi PDGF-PDGFR dan efek remodeling stroma oleh penghambatan pensinyalan PDGF-PDGFR pada lingkungan mikro kekebalan.”
Pertama-tama, tim menyelidiki sampel jaringan yang direseksi dari pasien yang didiagnosis dengan GC dan menemukan bahwa jumlah stroma yang tinggi berkorelasi dengan stadium lanjut dan prognosis GC yang buruk. Berdasarkan fakta yang ditetapkan bahwa interaksi PDGF-PDGFR mendorong perkembangan GC, tim memeriksa peran mereka dalam pembentukan CAF dan prognosis GC. Menariknya, mereka menemukan bahwa ligan PDGF C dan D tingkat tinggi menyebabkan prognosis GC yang buruk. Investigasi lebih lanjut mengungkapkan bahwa interaksi PDGF-PDGFβ dalam stroma DGC juga berkontribusi terhadap prognosis yang buruk.
Selanjutnya, tim mengukur tingkat ekspresi PDGFα dan β dalam berbagai garis sel CAF yang berasal dari GC. Mereka menemukan bahwa mengubah faktor pertumbuhan β1 (TGFβ1) merangsang ekspresi PDGFβ dan dengan demikian meningkatkan pertumbuhan fibrotik di stroma DGC. Studi model tikus in vitro dan fibrotik menunjukkan bahwa CAF yang distimulasi oleh PDGF menghasilkan kemokin spesifik yang merekrut sel imunosupresif ke dalam tumor. Akibatnya, tumor dapat dengan mudah menghindari sistem kekebalan dan menjadi kebal terhadap penghambat pos pemeriksaan kekebalan. Pertumbuhan CAF secara signifikan dihambat oleh antibodi anti-PDGFR, selanjutnya memvalidasi peran PDGFRα / β dalam fibrosis dan perkembangan tumor.
Selain itu, analisis sekuensing transkriptomik dan RNA dari CAF mengungkapkan bahwa regorafenib—inhibitor multikinase yang dapat memblokir PDGFRα/β dan menekan pertumbuhan CAF yang dimediasi PDGF—sangat memblokir ekspresi kemokin yang terlibat dalam migrasi leukosit ke lingkungan kanker, baik in vitro maupun in vitro. vivo.
Temuan ini menggarisbawahi potensi regorafenib dalam membalikkan supresi imun terkait CAF dengan merombak stroma fibrotik. Berdasarkan temuan ini, tim mengevaluasi dampak menggabungkan regorafenib dan inhibitor titik pemeriksaan imun (misalnya, anti-PD-1), dalam merawat GC pada model tikus. Seperti yang diharapkan, regorafenib meningkatkan aktivitas anti tumor anti-PD-1 pada tumor fibrotik. Kombinasi ini menyebabkan peningkatan sel imun infiltrasi tumor di stroma kanker, sehingga mengurangi jumlah fibroblas tumor. Efek sinergis dari dua modalitas pengobatan ini merupakan terobosan dalam manajemen terapi GC.
Merangkum temuan mereka dan dampak masa depan dari studi ini, Profesor Ishimoto berbagi, “Temuan kami memberikan bukti molekuler bahwa ameliorasi stroma yang diinduksi oleh penghambatan PDGFRα/β adalah strategi yang menjanjikan untuk digunakan dalam terapi kombinasi dengan inhibitor pos pemeriksaan imun. Studi ini meletakkan dasar untuk penelitian klinis di masa depan yang diharapkan akan mengarah pada pengembangan penghambat pos pemeriksaan kekebalan untuk kanker yang sulit disembuhkan dengan fibrosis lanjut.”
Informasi lebih lanjut: Takahiko Akiyama dkk, Pemrograman ulang stroma melalui blokade PDGFRα/β ganda meningkatkan kemanjuran imunoterapi anti-PD-1 pada tumor fibrotik, Cancer Research (2022). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1890
Disediakan oleh Universitas Kumamoto
Kutipan: Regorafenib terbukti menambah efek antitumor dari imunoterapi anti-PD-1 pada kanker lambung stadium lanjut (2023, 23 Januari) diambil 23 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-regorafenib-shown-augment- efek-antitumor.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.