98 gen EAML teratas terhubung ke gen GWAS, disregulasi pada pasien AD, dan mampu memisahkan AD dan sampel kontrol yang sehat. Kredit: Komunikasi Alam (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38374-z
Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif kompleks yang berasal dari genetik dan lingkungan. Perempuan mengalami penurunan kognitif dan atrofi serebral lebih cepat daripada laki-laki, sedangkan laki-laki memiliki tingkat kematian yang lebih tinggi. Menggunakan metode pembelajaran mesin baru yang mereka kembangkan disebut “Evolutionary Action Machine Learning (EAML),” para peneliti di Baylor College of Medicine dan Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) di Texas Children’s Hospital telah menemukan gen spesifik jenis kelamin dan jalur molekuler yang berkontribusi pada perkembangan dan perkembangan kondisi ini. Studi ini dipublikasikan di Nature Communications.
“Kami telah mengembangkan perangkat lunak pembelajaran mesin unik yang menggunakan metrik prediktif komputasi canggih yang disebut skor tindakan evolusioner (EA) sebagai fitur untuk mengidentifikasi faktor genetik yang memengaruhi risiko AD secara terpisah pada pria dan wanita,” Dr. Olivier Lichtarge, MD, Ph.D., profesor biokimia dan biologi molekuler di Baylor College of Medicine, mengatakan. “Pendekatan ini memungkinkan kami mengeksploitasi sejumlah besar data evolusioner secara efisien, sehingga kami sekarang dapat menyelidiki dengan lebih akurat kohort yang lebih kecil dan mengidentifikasi gen yang terlibat dalam perbedaan spesifik jenis kelamin di AD.”
EAML adalah pendekatan komputasi ansambel yang mencakup sembilan algoritme pembelajaran mesin untuk menganalisis dampak fungsional varian pengkodean non-sinonim, yang didefinisikan sebagai mutasi DNA yang memengaruhi struktur dan fungsi protein yang dihasilkan, dan memperkirakan efek merusaknya pada proses biologis menggunakan evolusi skor tindakan (EA).
Lichtarge dan tim menggunakan EAML untuk menganalisis varian pengkodean pada 2.729 pasien AD dan 2.441 subjek kontrol untuk mengidentifikasi 98 gen yang terkait dengan AD. Ini termasuk beberapa gen yang dikenal memainkan peran utama dalam biologi AD yang mendukung nilai umum menggabungkan pendekatan pembelajaran mesin dengan informasi evolusi filogenetik yang diwujudkan dalam EA untuk mengidentifikasi gen dan jalur yang terkait dengan penyakit kompleks seperti AD. Mereka juga menunjukkan bahwa gen ini membuat hubungan fungsional dan menemukan bahwa mereka diekspresikan secara tidak normal pada otak AD. Jalur spesifik melibatkan jalur yang dimediasi untuk peradangan saraf, dan biologi mikroglial dan astrositik, konsisten dengan potensi keterlibatannya dalam patofisiologi AD.
Selanjutnya, mereka berkolaborasi dengan Dr. Ismael Al-Ramahi, Dr. Juan Botas, dan tim mereka di Center for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases dan Duncan NRI, untuk menguji homolog dari 98 gen kandidat EAML menggunakan dua model lalat buah AD. Untuk ini, mereka menggunakan platform pengujian perilaku canggih yang dibantu robot, yang memungkinkan layar throughput tinggi in vivo. Mereka menemukan 36 gen memodulasi degenerasi yang diinduksi tau dan 29 gen memodulasi neurodegenerasi yang diinduksi Aβ42. Ini termasuk 9 gen yang mampu memperbaiki degenerasi saraf yang disebabkan oleh Tau dan Aβ42, dua protein yang diketahui terakumulasi pada pasien AD. Ini sangat memvalidasi keterlibatan fungsional dari kandidat yang diidentifikasi dalam memediasi degenerasi saraf in vivo dan menyoroti jalan terapi potensial yang dapat diperoleh dengan menargetkan gen-gen ini.
Karena tujuan dari penelitian ini adalah untuk memahami bagaimana AD bermanifestasi dan berkembang secara berbeda pada pria dan wanita, mereka selanjutnya menerapkan analisis EAML secara terpisah untuk pria dan wanita dalam kohort ini. Mereka menemukan 157 gen terkait AD pada pria dan 127 pada wanita. Gen yang diidentifikasi dalam penelitian yang dipisahkan berdasarkan jenis kelamin ini ditemukan lebih dekat hubungannya dengan gen AD GWAS yang diketahui daripada yang diidentifikasi dalam studi jenis kelamin gabungan. Temuan ini menunjukkan bahwa analisis yang dipisahkan berdasarkan jenis kelamin meningkatkan sensitivitas dalam mengidentifikasi gen terkait AD dan meningkatkan kemampuan prediksi risiko.
Selain itu, mereka menemukan bahwa jalur biologis tertentu mungkin memiliki dampak yang lebih signifikan pada perkembangan AD untuk satu jenis kelamin dibandingkan jenis kelamin lainnya. Misalnya, kandidat EAML khusus wanita ditemukan terlibat dalam modul yang terkait dengan kontrol siklus sel dan kontrol kualitas DNA. “Kami sangat senang menemukan sekelompok gen yang bersifat neuroprotektif pada wanita dan yang terkait dengan BRCA1, gen yang dikenal terkait dengan kanker payudara. Temuan ini menunjukkan potensi hubungan biologis antara AD dan kanker payudara, dua penyakit yang lebih sering terjadi. pada perempuan daripada laki-laki.” Dr Ismail Al-Ramahi berkata. Temuan ini dapat memiliki implikasi penting untuk mengembangkan strategi terapeutik dan dalam merancang uji klinis stratifikasi jenis kelamin untuk AD.
Selain itu, EAML mempertahankan kemampuan prediktifnya dengan target yang konsisten dan kuat, bahkan saat tim mengujinya dengan ukuran sampel yang lebih kecil. Bahkan dengan hanya 700 sampel, EAML dapat memulihkan lebih dari 50% kandidat yang ditemukan di seluruh kumpulan data, yang jauh lebih baik daripada algoritme prediktif yang digunakan saat ini. Para penulis berpikir kemampuan yang sangat meningkat ini akan memungkinkan para peneliti untuk menggunakan set data yang lebih kecil untuk mencapai prediksi yang akurat dan andal, membuka jalan untuk menggabungkan analisis spesifik jenis kelamin ke studi asosiasi penyakit-gen yang mungkin belum menghasilkan hasil yang dapat diandalkan dengan menggunakan metode yang diketahui.
“Keberhasilan kami dalam menggunakan EAML untuk menemukan target baru untuk AD tidak hanya memberikan perspektif baru pada faktor genetik yang mempengaruhi gangguan ini, tetapi juga menggarisbawahi pentingnya menerapkan analisis spesifik jenis kelamin secara sistematis saat mempelajari asosiasi penyakit-gen,” Dr. Juan Botas, profesor di departemen Genetika Molekuler dan Manusia di Baylor, menambahkan. “Pendekatan inovatif ini berpotensi merevolusi pemahaman kita tentang penyakit kompleks seperti AD dan mendorong pengembangan perawatan yang dipersonalisasi yang disesuaikan dengan susunan genetik setiap individu.”
Orang lain yang terlibat dalam penelitian ini termasuk Thomas Bourquard, Kwanghyuk Lee, Minh Pham, Dillon Shapiro, Yashwanth Lagisetty, Shirin Soleimani, Samantha Mota, Kevin Wilhelm, Maryam Samieinasab, Young Won Kim, Eunna Huh, Jennifer Asmussen, dan Panagiotis Katsonis. Mereka berafiliasi dengan satu atau lebih institusi berikut: Baylor College of Medicine, Jan dan Dan Duncan Neurological Research Institute di Texas Children’s Hospital, UTHealth McGovern Medical School.
Informasi lebih lanjut: Thomas Bourquard et al, Varian fungsional mengidentifikasi gen dan jalur khusus jenis kelamin pada Penyakit Alzheimer, Komunikasi Alam (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38374-z
Disediakan oleh Rumah Sakit Anak Texas
Kutipan: Program pembelajaran mesin mengungkapkan gen yang bertanggung jawab atas perbedaan spesifik jenis kelamin dalam perkembangan penyakit Alzheimer (2023, 20 Mei) diambil 20 Mei 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-05-machine-learning-reveals-genes -spesifik-seks-bertanggung jawab.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.