HDAC5 tipe liar (merah) terletak di sitoplasma nukleus tikus, neuron berduri sedang. Kredit: Universitas Kedokteran Carolina Selatan, Dr. Christopher Cowan
Gangguan penggunaan zat (SUD) adalah gangguan yang sangat sulit diatasi, dan banyak individu dengan SUD kembali ke penggunaan reguler setelah berulang kali mencoba berhenti.
Kembali ke penggunaan narkoba biasa dapat disebabkan oleh ketergantungan fisik tubuh terhadap obat serta pengalaman yang terkait dengan penggunaan narkoba sebelumnya. Persis bagaimana asosiasi obat ini terbentuk di otak dan bagaimana mereka memicu kembalinya penggunaan narkoba masih belum jelas.
“Individu membuat hubungan jangka panjang antara pengalaman euforia obat dan orang, tempat dan hal-hal yang terkait dengan penggunaan obat,” kata Christopher Cowan, Ph.D. profesor di Departemen Ilmu Saraf di Medical University of South Carolina (MUSC) dan anggota Dewan Ilmiah Yayasan Riset Otak dan Perilaku.
Cowan dan timnya melaporkan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences bahwa enzim yang dikenal sebagai histone deacetylase 5, atau HDAC5, memainkan peran penting dalam membatasi ingatan terkait heroin dan perilaku mencari obat setelah periode pantang pada tikus.
Studi tersebut mengungkapkan HDAC5 sebagai target minat dalam mengobati kerentanan untuk kembali menggunakan narkoba dalam gangguan penggunaan opioid.
HDAC5 adalah enzim “epigenetik”, artinya dapat mempengaruhi ekspresi banyak gen yang berbeda. HDAC5 aktif di otak dan sebelumnya telah dikaitkan dengan penggunaan kokain yang dilanjutkan setelah periode pantang.
“Dalam penelitian sebelumnya, kami menunjukkan bahwa HDAC5 diatur oleh kokain, dan mengurangi dampak pemicu penggunaan zat setelah penggunaan kokain,” kata Cowan. “Dalam studi baru, kami ingin mempelajari mengapa HDAC5 memiliki efek ini dan apakah efek tersebut spesifik untuk kokain atau mungkin dapat digeneralisasikan ke kelas obat adiktif lainnya, seperti opioid.”
Cowan memeriksa perilaku pencarian obat dengan memodelkan kembalinya penggunaan opioid pada tikus setelah periode pantang dari pemberian heroin sendiri, obat opioid yang umum digunakan.
Pertama, tikus diberi kesempatan untuk mengatur sendiri heroin dengan menekan sebuah tuas. Pada saat yang sama, mereka diberikan isyarat visual dan audio yang terkait dengan penggunaan heroin mereka.
Kemudian, setelah 2-3 minggu penggunaan heroin setiap hari, tikus menjalani pantang selama seminggu sebelum ditempatkan kembali di lingkungan tempat mereka sebelumnya menggunakan heroin. “Tempat” terkait narkoba ini memicu penekanan tuas, atau pencarian heroin, tetapi dalam kasus ini tidak ada heroin yang dikirimkan.
Belakangan, perilaku mencari obat distimulasi pada tikus dengan memaparkan mereka pada isyarat visual dan audio yang sebelumnya dikaitkan dengan penggunaan heroin.
Akhirnya, tikus diberi heroin dosis kecil untuk mengingatkan mereka akan perasaan obat tersebut, dan sekali lagi, ini merangsang pencarian heroin yang giat.
“Dengan melihat berapa kali tikus menekan tuas sementara tidak mendapatkan obat, kita dapat mengukur kekuatan konteks penggunaan obat, isyarat memori terkait obat atau paparan ulang efek obat fisiologis untuk mendorong kembali ke penggunaan heroin. ,” jelas Cowan.
Untuk melihat bagaimana HDAC5 mengendalikan perilaku mencari obat setelah periode pantang, lab Cowan menggunakan trik molekuler untuk meningkatkan atau menurunkan tingkat HDAC5 di nukleus, atau situs yang mengandung DNA, dari sel otak target mereka.
Tikus dengan HDAC5 yang lebih rendah menunjukkan peningkatan pencarian heroin saat terpapar pemicu, sementara tikus dengan HDAC5 yang lebih tinggi menunjukkan perilaku pencarian heroin yang berkurang. Temuan ini menunjukkan bahwa enzim epigenetik HDAC5 memainkan peran penting dalam memodulasi kekuatan ingatan terkait obat dan mencegah kembalinya penggunaan narkoba.
“Kami menemukan bahwa HDAC5 membatasi isyarat terkait heroin dan menentang sifat kuat isyarat obat ini untuk memicu perilaku mencari obat,” kata Cowan. “Ini menunjukkan bahwa, di otak, HDAC5 berfungsi untuk memengaruhi pembentukan dan kekuatan memori obat ini yang dapat mendorong kembalinya penggunaan narkoba.”
Untuk memastikan bahwa temuan mereka khusus untuk perilaku mencari obat dan bukan hanya mencari hadiah secara umum, laboratorium Cowan mengulangi eksperimen yang sama tetapi menggunakan sukrosa, bukan heroin. Sukrosa adalah gula sederhana yang disukai tikus untuk dikonsumsi dan berfungsi sebagai hadiah alami.
“Sama sekali tidak ada efek HDAC5 pada perilaku pencarian sukrosa,” kata Cowan. “Jadi, tampaknya obat-obatan adiktif, seperti kokain dan heroin, melibatkan HDAC5 dengan cara yang terpisah dari proses pembelajaran dan memori hadiah alami kita.”
Setelah mengamati efek HDAC5 pada perilaku pencarian obat, lab Cowan menyelidiki gen apa yang sebenarnya dikendalikan oleh HDAC5.
“Kami menemukan ratusan gen yang terpengaruh oleh HDAC5,” kata Cowan. “Tetapi sejumlah besar gen terkait dengan saluran ion yang memengaruhi rangsangan sel saraf di otak.”
Tikus dengan tingkat HDAC5 yang lebih tinggi memiliki neuron yang jauh lebih sedikit daripada tikus dengan HDAC5 rendah, menunjukkan bahwa enzim tersebut memiliki efek penekan.
“Penindasan penembakan dari HDAC5 kemungkinan merupakan mekanisme dasar utama yang mengendalikan pembentukan dan kekuatan ingatan terkait obat,” kata Cowan.
Dengan pemahaman yang lebih baik pada tingkat molekuler dari kecanduan obat dan kembali ke penggunaan obat, ilmuwan dan dokter dapat mengembangkan terapi bertarget untuk mengobati SUD. Studi selanjutnya di lab Cowan bertujuan untuk memanfaatkan HDAC5 agar jalan menuju pemulihan tidak terlalu menantang.
“Kami telah menemukan mekanisme di otak yang mengendalikan pembentukan dan pemeliharaan asosiasi isyarat obat yang sangat kuat dan bertahan lama,” kata Cowan. “Kami ingin menerjemahkan temuan ini ke klinik dan membantu individu dengan gangguan penggunaan napza dengan mengurangi kerentanan untuk kembali menggunakan narkoba secara teratur.”
Informasi lebih lanjut: Ethan M. Anderson et al, Fungsi epigenetik selama pemberian heroin secara mandiri mengontrol perilaku yang terkait dengan kekambuhan di masa depan dengan cara spesifik tipe sel, Prosiding National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2210953120
Disediakan oleh Universitas Kedokteran Carolina Selatan
Kutipan: Pertahanan otak epigenetik baru terhadap pengulangan penggunaan opioid (2023, 25 Februari) diambil 25 Februari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-02-epigenetic-brain-defense-recurrence-opioid.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.