Kredit: Domain Publik CC0
Kanker adalah penyakit yang didorong oleh mutasi gen. Gen yang bermutasi pada kanker ini terbagi dalam dua kategori utama: penekan tumor dan onkogen. Mutasi pada gen penekan tumor dapat membuat tumor tumbuh tak terkendali—kasus tanpa rem—sementara mutasi pada onkogen dapat mengaktifkan proliferasi sel, mendorong pedal gas sampai ke lantai.
Para peneliti mempelajari mutasi pada gen penekan tumor telah mendedikasikan fokus signifikan pada p53, gen penekan tumor yang paling sering bermutasi pada kanker manusia. Selama dua dekade terakhir, banyak upaya telah dicurahkan untuk merancang terapi bertarget biologis yang secara khusus mengaktifkan p53.
Namun, sementara penelitian telah menunjukkan bahwa terapi ini efektif dalam menginduksi aktivitas p53, umumnya tidak dapat membunuh sel kanker. Seperti yang diamati untuk terapi bertarget biologis lainnya, aktivasi p53 telah terbukti menghentikan pertumbuhan tumor untuk jangka waktu tertentu, tetapi sel akhirnya bermutasi dan menjadi kebal terhadap pengobatan.
Penelitian baru oleh para ilmuwan Pusat Kanker Universitas Colorado menerangi mekanisme yang bekerja yang mencegah aktivasi p53 memicu kematian sel kanker yang efektif. Mereka menunjukkan bahwa menghambat dua represor p53 yang berbeda dapat menyebabkan kematian sel kanker melalui aktivasi jaringan gen komplementer yang dikenal sebagai Integrated Stress Response.
“Ketika Anda memblokir represor p53 utama, yang dikenal sebagai MDM2, dan represor minornya, yang dikenal sebagai PPM1D, p53 bekerja jauh lebih baik dalam hal menginduksi kematian sel kanker, dan aktivitas pembunuhan yang ditingkatkan ini membutuhkan Respons Stres Terintegrasi,” jelas Joaquin Espinosa, Ph.D., seorang profesor farmakologi di CU School of Medicine, direktur Linda Crnic Institute for Down syndrome, dan penulis senior studi tersebut. “Ini adalah langkah penting dalam membuat terapi bertarget biologis berbasis p53 lebih efektif.”
Menginduksi kematian sel kanker
Perkembangan ini merupakan tonggak penting dalam hampir dua dekade penelitian yang dilakukan oleh Zdenek Andrysik, Ph.D., asisten profesor penelitian farmakologi di Fakultas Kedokteran CU, dan anggota lab Espinosa lainnya. Penelitian mereka dan lainnya telah bekerja untuk memahami peran MDM2 dan PPM1D, dua protein yang menekan p53 di dalam sel tumor, dan mekanisme yang menghambatnya menyebabkan kematian sel kanker.
“Sudah ditetapkan bahwa MDM2 adalah penekan utama dan PPM1D adalah penekan kecil,” jelas Espinosa. “Untuk waktu yang lama, harapannya adalah bahwa menghambat represor utama saja sudah cukup. Banyak upaya diinvestasikan dalam mengembangkan molekul kecil yang memblokir MDM2, jutaan dolar dihabiskan, tetapi obat ini berkinerja buruk dalam uji klinis.”
Peneliti kemudian beralih ke represor minor, termasuk PPM1D. “Tidak banyak yang diketahui tentang PPM1D dan represor minor p53 lainnya,” kata Andrysik, “tetapi segera menjadi jelas bahwa jika Anda menghambat MDM2 dan PPM1D, p53 dapat secara efektif menyebabkan kematian sel kanker. Namun, mekanisme yang mendasari mendorong sinergi ini tidak diketahui”.
Memahami mekanismenya
Espinosa dan Andrysik telah mampu menunjukkan bahwa menghambat MDM2 dan PPM1D mengaktifkan Respons Stres Terpadu, yang merupakan jalur pensinyalan yang merangsang protein yang disebut ATF4. Mereka selanjutnya menunjukkan bahwa ATF4 bermitra dengan p53, bekerja sama untuk menyebabkan kematian sel kanker.
Menghambat MDM2 dan PPM1D, dan dengan demikian memungkinkan p53 untuk bermitra dengan ATF4 dalam mengambil sel kanker sampai mati, telah menjanjikan untuk berbagai jenis kanker di laboratorium, kata Andrysik. Wawasan mekanistik ini dengan cepat mengungkapkan strategi farmakologis tambahan untuk menginduksi kematian sel kanker.
Misalnya, Andrysik dan Espinosa menggunakan kembali obat Nelfinavir, yang awalnya disetujui sebagai terapi HIV. “Sekarang kami tahu bahwa Nelfinavir mengaktifkan Tanggapan Stres Terpadu, sehingga menjadi kombinasi yang hebat dengan penghambat MDM2,” kata Espinosa.
Andrysik dan Espinosa melanjutkan penelitian mereka untuk lebih memahami mekanisme respon sinergis yang terjadi ketika MDM2 dan PPM1D dihambat dan p53 diaktifkan. “Data kami menunjukkan bahwa sel-sel kanker sangat rentan terhadap aktivasi ganda p53 ini dan Respons Stres Terintegrasi, yang mungkin menawarkan jendela terapi di klinik, menghindarkan sel normal dari efek membunuh p53,” kata Andrysik.
Espinosa menambahkan bahwa “cawan suci penelitian kanker adalah pemulihan aktivitas p53 untuk menginduksi regresi tumor. Selama 20, 30 tahun terakhir, banyak upaya penelitian telah dikhususkan untuk menemukan solusi yang lebih elegan untuk kemoterapi atau radiasi yang bekerja secara luas. Saat kami mempelajari lebih lanjut tentang gen dan protein yang bermutasi pada kanker, kami lebih dapat melihat kapan rem gagal dan memulihkannya, atau saat pedal gas mencapai lantai dan mengangkatnya dengan inhibitor yang ditargetkan secara khusus.”
Informasi lebih lanjut: Zdenek Andrysik et al, PPM1D menekan transaktivasi yang bergantung pada p53 dan kematian sel dengan menghambat Respon Stres Terpadu, Komunikasi Alam (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-35089-5
Disediakan oleh Kampus Medis CU Anschutz
Kutipan: Penelitian menyoroti strategi terapeutik untuk menginduksi kematian sel kanker (2023, 10 Februari) diambil 10 Februari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-02-illuminates-therapeutic-strategy-cancer-cell.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.