Kredit: Domain Publik Pixabay/CC0
Para peneliti di Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) telah mengidentifikasi varian molekul pendamping yang mengoptimalkan pengikatan dan penyajian antigen asing di seluruh populasi manusia, sebuah temuan yang dapat membuka pintu ke banyak aplikasi di mana presentasi yang kuat pada sistem kekebalan adalah penting. termasuk terapi sel dan imunisasi. Temuan ini dipublikasikan hari ini di Science Advances.
Protein kompleks histokompatibilitas utama Kelas I (MHC-I) ditemukan pada permukaan sel dari semua vertebrata berahang dan memainkan peran penting dalam sistem kekebalan tubuh. MHC-I menampilkan fragmen peptida protein dari dalam sel pada permukaan sel, secara efektif “menyajikan” mereka ke sistem kekebalan, yang secara konstan memindai tubuh untuk mencari antigen asing atau beracun. Ketika peptida asing diidentifikasi, mereka memicu kaskade yang memungkinkan sel T sitotoksik untuk menghilangkan penyusup.
Agar peptida dapat disajikan ke sistem kekebalan, peptida harus dimuat pada protein MHC-I yang terlipat. Beberapa molekul memfasilitasi proses ini, termasuk protein yang dikenal sebagai molekul pendamping, yang membantu pelipatan MHC-I. Tapasin dan molekul serupa yang dikenal sebagai TAPBPR keduanya adalah molekul pendamping yang memfasilitasi pelipatan MHC-I dan pemuatan peptida. Karena TAPBR berfungsi secara independen di luar kompleks pemuatan peptida, sangat cocok untuk aplikasi klinis yang melibatkan pertukaran peptida, seperti memuat peptida imunogenik pada molekul MHC-I dan menghasilkan pustaka untuk mendeteksi sel-T yang mengenali peptida atau antigen dari yang terinfeksi. atau sel kanker.
Namun, pertukaran peptida yang dimediasi TAPBPR sejauh ini hanya bekerja untuk sekumpulan allotipe umum MHC-I manusia yang terbatas, yang dikenal sebagai antigen leukosit manusia (HLA), yang membatasi penggunaan teknologi ini secara lebih luas dalam aplikasi biomedis. Seiring waktu, subtipe HLA, yang meliputi HLA-A, HLA-B, dan HLA-C, telah berkembang sedemikian rupa sehingga tidak semua alel berinteraksi dengan baik dengan TAPBPR. Ini telah menjadi hambatan dalam mengembangkan dan meningkatkan terapi baru dengan bantuan pendamping molekuler, karena beberapa alotipe HLA tidak berinteraksi dengan molekul ini.
Untuk mengatasi masalah ini, para peneliti CHOP menganalisis tiga protein TAPBPR yang berbeda: satu dari manusia, satu dari ayam, dan satu dari tikus. Mereka menemukan bahwa tidak seperti TAPBPR manusia, TAPBPR ayam berevolusi bersama dengan gen kelas I, sehingga mempertahankan afinitas tinggi di seluruh allotipe MHC-I. Dalam analisisnya, mereka menemukan bahwa TAPBPR ayam mampu bereaksi dengan beberapa allotipe HLA, banyak di antaranya tidak dapat berikatan dengan TAPBPR manusia. Mereka juga menunjukkan bahwa TAPBPR menstabilkan alur MHC-I yang kosong dalam konformasi “terbuka”, meningkatkan afinitasnya terhadap pemuatan peptida.
Secara bersamaan, bekerja sama erat dengan para peneliti di University of Illinois yang dipimpin oleh Erik Procko, Ph.D., tim peneliti menggunakan pemindaian mutasi yang mendalam untuk mengkarakterisasi efek dari ratusan mutasi titik pada TAPBPR manusia dan menemukan varian yang meniru urutan ayam. . Seperti TAPBPR ayam, varian ini meningkatkan pertukaran peptida di berbagai jenis HLA.
“Meskipun sifat molekul MHC-I yang sangat polimorfik membuatnya sulit untuk merekayasa pendamping ‘universal’, tim peneliti kami menunjukkan bahwa ortolog ayam dari TAPBPR dan varian manusia dengan sedikit penyesuaian dapat meningkatkan pertukaran peptida di beberapa HLA yang relevan dengan penyakit, ” kata penulis senior Nikolaos G. Sgourakis, Ph.D., Associate Professor di Center for Computational and Genomic Medicine di Children’s Hospital of Philadelphia.
Ortolog TAPBPR ini dapat digunakan dalam berbagai pengaturan imunoterapi kanker untuk mempersempit repertoar peptida dan meningkatkan imunogenisitas. Pengetahuan yang diperoleh dari penelitian kami dapat memandu desain varian TAPBPR yang direkayasa dengan spesifisitas HLA yang disesuaikan dan efisiensi katalitik untuk aplikasi pertukaran peptida baik in vitro dan in vivo.”
Informasi lebih lanjut: Yi Sun et al, Xeno-interaksi antara protein MHC-I dan molekul pendamping memungkinkan pertukaran ligan pada repertoar luas allotipe HLA, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.ade7151. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7151
Disediakan oleh Rumah Sakit Anak Philadelphia
Kutipan: Peneliti mengidentifikasi molekul yang mengoptimalkan presentasi kekebalan antigen di seluruh populasi manusia (2023, 24 Februari) diambil 25 Februari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-02-molecules-optimize-immune-antigens-human. html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.