Para peneliti di Stanford Medicine dan rekan mereka telah menemukan bagaimana statin meningkatkan kesehatan jantung selain menurunkan kolesterol. Kredit: Roger Ashford/Shutterstock.com
Menggunakan alat genetik baru untuk mempelajari statin pada sel manusia dan tikus, peneliti dan kolaborator Stanford Medicine telah mengungkap bagaimana obat penurun kolesterol melindungi sel yang melapisi pembuluh darah.
Temuan ini memberikan wawasan baru tentang manfaat statin yang sangat luas, untuk kondisi mulai dari arteriosklerosis hingga diabetes, yang telah lama diamati di klinik.
“Studi ini memberi kita pemahaman, pada tingkat mekanistik yang sangat dalam, mengapa statin memiliki efek positif di luar pengurangan LDL,” kata profesor kedokteran Joseph Wu, MD, Ph.D., merujuk pada lipoprotein densitas rendah, atau kolesterol “jahat”. “Mengingat berapa banyak orang yang mengonsumsi statin, saya pikir implikasinya cukup mendalam.”
Statin adalah obat yang paling banyak diresepkan di negara ini, dengan lebih dari 40 juta orang Amerika meminumnya. Dikembangkan pada 1980-an dari senyawa yang ditemukan dalam jamur dan jamur, statin menargetkan enzim yang mengatur produksi kolesterol di hati. Tetapi uji klinis telah menunjukkan bahwa mereka juga tampaknya melindungi terhadap penyakit kardiovaskular di luar kemampuannya untuk menurunkan kolesterol.
Pasien gagal jantung yang mengonsumsi statin, misalnya, cenderung tidak mengalami serangan jantung kedua. Mereka juga telah terbukti mencegah penyumbatan arteri, mengurangi peradangan dan bahkan menurunkan risiko kanker. Namun mekanisme yang mendasari ini kurang dipahami.
“Statin diciptakan untuk menurunkan kolesterol dengan menargetkan hati. Tapi kami tidak tahu target atau jalur dalam sistem kardiovaskular,” kata Chun Liu, Ph.D., seorang instruktur di Institut Kardiovaskular Stanford dan penulis utama bersama. dari penelitian yang diterbitkan 8 Mei di Nature Cardiovascular Research. Mengcheng Shen, Ph.D., dan Wilson Tan, Ph.D., sarjana pascadoktoral di Stanford Cardiovascular Institute, adalah penulis pendamping lainnya, dan Wu adalah penulis senior.
Petunjuk dari hidangan
Untuk melihat lebih dekat efek statin pada pembuluh darah, Liu dan rekan menguji statin umum, simvastatin, pada sel endotel manusia yang tumbuh di laboratorium yang berasal dari sel punca berpotensi majemuk yang diinduksi. Sel endotel membentuk lapisan pembuluh darah, tetapi pada banyak penyakit mereka berubah menjadi jenis sel yang berbeda, yang dikenal sebagai sel mesenkimal, yang merupakan pengganti yang buruk.
“Sel mesenchymal kurang berfungsi dan membuat jaringan lebih kaku sehingga tidak bisa rileks atau berkontraksi dengan benar,” kata Liu.
Para peneliti menduga bahwa statin dapat mengurangi transisi berbahaya ini. Memang, sel-sel endotel yang diobati dengan simvastatin dalam cawan membentuk lebih banyak tabung seperti kapiler, tanda peningkatan kemampuan mereka untuk tumbuh menjadi pembuluh darah baru.
Pengurutan RNA dari sel yang dirawat menawarkan sedikit petunjuk. Para peneliti melihat beberapa perubahan ekspresi gen, tetapi mereka “tidak menemukan sesuatu yang menarik,” kata Liu.
Baru setelah mereka menggunakan teknik yang lebih baru yang disebut ATAC-seq, peran statin menjadi jelas. ATAC-seq mengungkapkan apa yang terjadi pada tingkat epigenetik, artinya perubahan ekspresi gen yang tidak melibatkan perubahan urutan genetik.
Mereka menemukan bahwa perubahan ekspresi gen berasal dari cara untaian DNA dikemas di dalam inti sel. DNA ada di sel kita bukan sebagai untaian longgar tetapi sebagai rangkaian gulungan ketat di sekitar protein, bersama-sama dikenal sebagai kromatin. Apakah sekuens DNA tertentu diekspos atau disembunyikan dalam gulungan ini menentukan seberapa banyak mereka diekspresikan.
“Ketika kami mengadopsi teknologi ATAC-seq, kami cukup terkejut menemukan perubahan epigenetik kromatin yang sangat kuat,” kata Liu.
ATAC-seq mengungkapkan bahwa sel yang diobati dengan simvastatin memiliki struktur kromatin tertutup yang mengurangi ekspresi gen yang menyebabkan transisi endotel ke mesenkimal. Bekerja mundur, para peneliti menemukan bahwa simvastatin mencegah protein yang dikenal sebagai YAP memasuki nukleus dan membuka kromatin.
Protein YAP dikenal memainkan peran penting dalam perkembangan, seperti mengatur ukuran organ kita, tetapi juga terlibat dalam pertumbuhan sel abnormal yang terlihat pada kanker.
Sekilas tentang diabetes
Untuk melihat obat dalam konteksnya, para peneliti menguji simvastatin pada tikus diabetes. Diabetes menyebabkan perubahan halus pada pembuluh darah yang meniru kerusakan yang biasa terlihat pada orang yang diresepkan statin — pasien yang lebih tua yang tidak memiliki kondisi kardiovaskular, kata Liu.
Mereka menemukan bahwa setelah delapan minggu mengonsumsi simvastatin, tikus diabetes mengalami peningkatan fungsi vaskular secara signifikan, dengan arteri yang lebih mudah rileks dan berkontraksi.
“Jika kita dapat memahami mekanismenya, kita dapat menyempurnakan obat ini agar lebih spesifik untuk menyelamatkan fungsi pembuluh darah,” kata Liu.
Temuan ini juga memberikan gambaran yang lebih rinci tentang proses penyakit pembuluh darah, yang dapat membantu dokter mengidentifikasi dan mengobati tanda-tanda awal kerusakan pembuluh darah.
“Saya telah mengonsumsi statin selama 10 tahun terakhir untuk menjaga kolesterol saya turun. Saya juga tahu itu memiliki efek vaskular yang baik. Saya hanya tidak tahu bagaimana cara kerjanya,” kata Wu, Simon H. Stertzer, MD, Profesor yang juga direktur Stanford Cardiovascular Institute. “Penelitian ini menjelaskan caranya.”
Informasi lebih lanjut: Chun Liu et al, Statin meningkatkan fungsi endotel melalui penekanan EndMT yang digerakkan oleh epigenetik, Penelitian Kardiovaskular Alam (2023). DOI: 10.1038/s44161-023-00267-1
Disediakan oleh Institut Kardiovaskular Stanford
Kutipan: Peneliti memecahkan misteri bagaimana statin meningkatkan kesehatan pembuluh darah (2023, 11 Mei) diambil 11 Mei 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-05-mystery-statins-blood-vessel-health.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.