Studi in vitro komparatif sel T CD1a-STAb dan CD1a-CAR yang direkayasa. ( A, B ) Diagram skematik yang menunjukkan struktur genetik ( A ) dan domain ( B ) dari CD1a-TCE yang mengandung peptida sinyal dari peptida sinyal rantai cahaya κ manusia (S, kotak abu-abu), gen anti-CD1a scFv ( kotak oranye), gen anti-CD3 scFv (kotak biru), dan Myc dan tagnya (kotak kuning muda). (C, D) Diagram skematik menunjukkan struktur genetik (C) dan domain (D) dari CD1a-CAR yang mengandung peptida sinyal CD8a (S, kotak abu-abu), gen anti-CD1a scFv (kotak oranye), diikuti oleh domain transmembran CD8 manusia dan endodomain 4-1BB dan CD3ζ manusia. Konstruksi CD1a-TCE dan CD1a-CAR dikloning ke tulang punggung berbasis lentiviral pCCL yang mengandung kaset protein fluoresen hijau (GFP) yang ditingkatkan T2A (A, C). (E, F) Persentase ekspresi reporter GFP (E) dan F(ab’)2 (F) dalam sel T CD1a-CAR dan CD1a-STAb. Satu transduksi representatif dari empat transduksi independen yang dilakukan ditampilkan. Angka mewakili persentase sel yang diwarnai positif untuk penanda yang ditunjukkan. (G, H) Persentase sel T CD4+ dan CD8+ (G) dan persentase naif (TN), memori efektor yang mengekspresikan ulang CD45RA (TEMRA), memori pusat (TCM), dan sel T efektor (TEM) (H) di antara sel T transduksi non-transduksi (NT), atau CD1a-CAR dan CD1a-STAb. (I) Sitotoksisitas spesifik sel T NT, CD1a-CAR atau CD1a-STAb terhadap sel CD1a negatif (NALM6) atau CD1a positif (MOLT4) pada rasio E:T yang ditunjukkan setelah 24 jam. ( J ) Sel primer hidup dari tiga pasien coT-ALL yang berbeda (P1, P2, P3) setelah 24 jam kultur bersama dengan rasio E: T 1: 1 dengan sel T NT, CD1a-CAR atau CD1a-STAb. (K) Sitotoksisitas spesifik sel T NT, CD1a-CAR atau CD1a-STAb terhadap sel NALM6 atau MOLT4 pada rasio 1:4 E:T setelah 2 dan 4 jam. ( L ) Uji sitotoksisitas sel waktu nyata dengan sel target HEK293TCD1a yang dikultur bersama dengan sel T NT, CD1a-CAR atau CD1a-STAb pada rasio E: T yang ditunjukkan. Nilai indeks sel ditentukan setiap 15 menit selama 80 jam menggunakan metode berbasis impedansi. Data dari (G – L) ditampilkan sebagai rata-rata ± SEM dari setidaknya tiga percobaan independen dengan rangkap tiga (n = 9). (M) Kartun yang menggambarkan induksi kematian sel target oleh FasL dan perforin/granzim, dan bagaimana jalur ini dapat diblokir masing-masing menggunakan anti-Fas mAb atau EGTA. (N) Sitotoksisitas sel MOLT4 pada 2 dan 4 jam (rasio E:T 1:1) dan pada 24 jam (rasio E:T 1:4) dengan ada atau tidak adanya anti-Fas mAb atau EGTA. Plot menunjukkan rata-rata ± SEM dari dua percobaan independen dengan rangkap tiga (n = 6). Signifikansi statistik dihitung dengan uji ANOVA satu arah (L) atau dua arah (G–K, N) yang dikoreksi dengan uji perbandingan berganda Tukey (*pJournal for ImmunoTherapy of Cancer (2022). DOI: 10.1136/jitc-2022- 005333
Para peneliti Rumah Sakit Universitario 12 de Octubre di Madrid dan Institut Penelitian Leukemia Josep Carreras di Barcelona telah mengembangkan terapi sel untuk jenis leukemia yang saat ini hanya memiliki sedikit pilihan pengobatan. Terapi STAb ini didasarkan pada sel STAb-T dan dapat digunakan untuk pengobatan Leukemia Limfoblastik Akut Sel-T (T-ALL) pada pasien yang kemoterapi atau transplantasi sumsum tulangnya tidak berhasil.
Terapi STAb-T adalah evolusi dari apa yang disebut terapi CAR-T yang saat ini merevolusi pengobatan kanker. Terapi CAR-T didasarkan pada modifikasi sel imun pasien sendiri, limfosit T, sehingga mampu mengekspresikan reseptor chimeric buatan yang mengenali dan menghilangkan sel tumor.
Keuntungan dari terapi STAb dibandingkan terapi CAR-T adalah bahwa, sementara yang terakhir sel T mengekspresikan reseptor dengan antibodi monospesifik yang mampu mengenali satu target pada tumor; terapi STAb didasarkan pada sekresi jenis antibodi bispesifik khusus yang dapat mengenali dua target, satu pada sel tumor dan satu lagi pada sel T. Dengan cara ini, antibodi bispesifik membuat semacam jembatan buatan yang membawa sel T terapeutik ke dalam kontak dengan sel tumor, memfasilitasi penghapusan yang terakhir dan menjaga sel T yang sehat tetap aman.
Perbedaan ini sangat penting untuk mengobati Leukemia Limfoblastik Akut Sel-T. Dalam kasus Leukemia Limfoblastik Akut Sel-B (B-ALL), sel CAR-T mengenali target tunggal dan menghancurkan sel B yang sakit dan sehat, meskipun pasien ini dapat menjalani kehidupan normal berkat pasokan imunoglobulin—antibodi yang teratur. —Diperoleh dari donor yang sehat.
Dalam T-ALL, lebih sulit untuk menerapkan terapi CAR-T, karena sel-sel yang digunakan untuk melawan tumor—limfosit-T—adalah sel yang sama yang sakit dan penggunaannya dapat menyebabkan keadaan defisiensi imun yang tidak sesuai dengan kehidupan. . Selain itu, tidak ada terapi pengganti yang tersedia, seperti kasus leukemia sel-B.
Leukemia Limfoblastik Akut Sel-T adalah jenis leukemia progresif cepat akibat proliferasi abnormal limfoblas sel-T (sel darah putih yang belum matang) di sumsum tulang dan darah. Ini adalah apa yang disebut penyakit langka yang menyumbang sekitar 10–15% dari semua leukemia akut yang didiagnosis pada anak-anak dan 20–25% dari mereka yang menyerang orang dewasa. Secara total, sekitar 100 kasus terdeteksi setiap tahun di Spanyol.
Inovasi terapi di Rumah Sakit 12 de Octubre
Terapi STAb-T untuk pengobatan T-ALL diciptakan oleh Unit Riset Klinis Imunoterapi Kanker Bersama Rumah Sakit Universitario 12 de Octubre dan Pusat Penelitian Kanker Nasional Spanyol (CNIO), dan dipimpin oleh Dr. Luis Álvarez-Vallina dan tim Institut Penelitian Leukemia Josep Carreras, Dr. Pablo Menéndez dan Dr. Diego Sánchez-Martínez. Terapi ini bisa menjadi peningkatan dari CAR-T, terutama pada pasien yang kambuh dengan jumlah limfosit T normal yang berkurang.
Dalam makalah “Perawatan praklinis yang efisien untuk leukemia limfoblastik akut sel T kortikal dengan limfosit T mensekresi pengikat sel T anti-CD1a,” diterbitkan dalam Journal for ImmunoTherapy of Cancer, peneliti Anaïs Jiménez-Reinoso, Néstor Tirado dan anggota tim lainnya telah menunjukkan bahwa sel STAb-T bekerja sangat efisien baik pada model hewan in vitro maupun in vivo. Pilihan yang berbeda saat ini sedang dipertimbangkan untuk membawa terapi ini ke uji klinis.
Strategi imunoterapi dan terapi sel adopsi masih menguntungkan beberapa pasien. “Penting untuk mengembangkan strategi yang diarahkan pada target yang sangat spesifik untuk setiap penyakit dan diadaptasi untuk setiap pasien,” jelas Dr. Alvarez-Vallina. Menurutnya, “masa depan dalam penelitian kanker dan leukemia terletak pada penciptaan terapi yang dipersonalisasi yang memberikan pilihan bagi semua orang yang saat ini tidak menemukan alternatif selain terapi konvensional. Terapi STAb-T ada di jalur ini.”
Alvarez-Vallina menyimpulkan, “Dalam kasus CAR-T, banyak rumah sakit seperti pusat produksi terapi. Mengenai sel STAb-T, ini adalah terapi yang benar-benar baru yang muncul di Rumah Sakit Universitario 12 de Octubre dan merupakan inovasi di bidang terapi sel.” Penting untuk dicatat bahwa terapi STAb-T dapat diterapkan pada berbagai jenis kanker dan beberapa dari modalitas ini sedang dalam pengembangan klinis.
Informasi lebih lanjut: Anaïs Jiménez-Reinoso et al, Pengobatan praklinis yang efisien untuk leukemia limfoblastik akut sel T kortikal dengan limfosit T mensekresikan pengikat sel T anti-CD1a, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2022). DOI: 10.1136/jitc-2022-005333
Disediakan oleh Lembaga Penelitian Leukemia Josep Carreras
Kutipan: Peneliti membuat terapi sel berdasarkan sel STAb untuk jenis leukemia dengan beberapa pilihan pengobatan (2023, 16 Januari) diambil 16 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-cell-therapy-based -stab-cells.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.