Kredit: Domain Publik Unsplash/CC0
Sindrom Alagille, penyakit genetik yang diperkirakan menyerang 1 dari 30.000 orang, disebabkan oleh mutasi pada gen JAG1 dalam banyak kasus. Mutasi mempengaruhi banyak organ termasuk hati yang sering mengakibatkan kolestasis, suatu kondisi di mana aliran empedu dari hati berhenti atau melambat, menyebabkan penumpukan empedu yang pada waktunya menyebabkan kerusakan hati. Perawatan saat ini berfokus pada menunda perkembangan penyakit; satu-satunya obat untuk penyakit hati pada sindrom Alagille adalah transplantasi hati.
Para peneliti di Baylor College of Medicine dan lembaga yang bekerja sama telah menemukan strategi yang mencegah kerusakan hati pada hewan model sindrom Alagille. Diterbitkan dalam jurnal Hepatology, pendekatan ini membuka kemungkinan pendekatan terapi baru untuk penyakit hati sindrom Alagille dan berpotensi beberapa kondisi lain yang terkait dengan akumulasi empedu.
“Salah satu fungsi utama hati adalah mengalirkan empedu, yang mengalir ke usus untuk membantu menyerap lemak dan menghilangkan racun,” kata penulis yang sesuai Dr. Hamed Jafar-Nejad, profesor genetika molekuler dan manusia di Baylor.
Hati yang sehat mengalirkan empedu melalui jaringan saluran yang disebut pohon empedu, tetapi kondisi tertentu seperti sindrom Alagille, infeksi, racun, atau cedera dapat mengurangi jumlah saluran di pohon empedu, terkadang kurang dari setengah dari yang biasanya ada di hati yang sehat. Lebih sedikit saluran, secara klinis dikenal sebagai kekurangan saluran empedu, berarti lebih sedikit saluran empedu dari hati, yang menyebabkan kolestasis yang menyebabkan penyakit hati.
Perawatan saat ini berfokus pada memperbaiki defisiensi nutrisi, mengurangi akumulasi empedu dan mengurangi rasa gatal yang parah yang disebabkan oleh kolestasis untuk meningkatkan kualitas hidup dan menunda perkembangan penyakit.
Untuk menetapkan pendekatan baru untuk meningkatkan kolestasis pada sindrom Alagille, tim bekerja dengan tiga model hewan dari kondisi yang telah mereka laporkan sebelumnya. Model pertama direkayasa secara genetik untuk kekurangan salah satu dari dua salinan normal gen Jag1 (mirip dengan pasien sindrom Alagille) dan memiliki cacat sedang dalam perkembangan pohon empedu. Model lain dikembangkan dengan memanipulasi gen kedua di hati model pertama, yang menghasilkan cacat parah hingga sangat parah pada perkembangan pohon empedu.
Menariknya, kelompok Jafar-Nejad sebelumnya telah menunjukkan bahwa secara genetik menghapus satu salinan gen lain yang disebut Poglut1 dalam model tikus sindrom Alagille pertama mereka secara signifikan meningkatkan kekurangan saluran empedu. Namun, tidak diketahui apakah mengurangi aktivitas gen Poglut1 setelah kerusakan empedu telah terjadi masih akan bermanfaat dalam model ini. Dalam studi ini, para peneliti menyelidiki apakah mengurangi kadar protein POGLUT1 setelah lahir menggunakan pendekatan yang berbeda juga akan meningkatkan perkembangan pohon empedu.
Tim bekerja sama dengan Ionis Pharmaceuticals, sebuah perusahaan yang memelopori penggunaan antisense oligonucleotide (ASO) untuk mengobati penyakit manusia. Tim Ionis merancang dan membuat ASO khusus untuk tikus Poglut1. ASO adalah regangan kecil dari DNA termodifikasi—terkadang berisi segmen mirip RNA—yang biasanya digunakan untuk mengurangi jumlah protein spesifik dalam tubuh (dalam hal ini, POGLUT1) dengan mengganggu proses yang menghasilkan protein. ASO sudah digunakan secara klinis untuk mengobati beberapa penyakit tetapi, sepengetahuan para peneliti, tidak ada ASO yang disetujui oleh Food and Drug Administration untuk mengobati penyakit empedu.
“Model tikus kami dengan kelainan bilier sedang hingga berat menerima dua suntikan ASO pascakelahiran, yang pada gilirannya mengurangi aktivitas gen Poglut1 yang menghasilkan protein di hati,” kata Jafar-Nejad. “Yang penting, pengobatan secara signifikan meningkatkan perkembangan saluran empedu dan pembentukan pohon empedu serta mencegah fibrosis dan kematian sel di hati tanpa efek samping.”
Tes pensinyalan berbasis sel menunjukkan bahwa pengurangan tingkat protein POGLUT1 mempromosikan peningkatan jumlah protein JAG1 dan pensinyalan yang dimediasi JAG1, yang kemungkinan merupakan mekanisme di mana ASO meningkatkan pohon empedu yang kurang berkembang pada ketiga model hewan.
“Kami sangat senang dengan temuan ini, karena mereka menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk mempromosikan pembentukan pohon empedu yang hampir normal pada hewan yang sudah menderita kekurangan saluran empedu yang signifikan,” kata Jafar-Nejad.
“Sindrom Alagille adalah salah satu penyebab genetik kolestasis yang paling umum pada anak-anak. Meskipun masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan untuk menunjukkan keefektifan pendekatan ini untuk mengobati kondisi manusia, penelitian kami menawarkan untuk pertama kalinya pilihan terapi potensial untuk ini. pasien yang melewati kebutuhan untuk transplantasi hati. Pemikiran bahwa anak-anak yang menderita dengan kondisi ini dapat menemukan kesembuhan tanpa transplantasi membuat kami termotivasi untuk mengerjakan proyek ini,” kata penulis kedua Duncan Fox, seorang mahasiswa pascasarjana di lab Jafar-Nejad.
“Studi kami mungkin tidak hanya berguna untuk pengobatan sindrom Alagille, tetapi juga dapat bermanfaat bagi pasien dengan kondisi lain yang melibatkan akumulasi empedu,” kata penulis pertama Dr. Nima Niknejad, rekan postdoctoral di lab Jafar-Nejad saat dia bekerja. proyek ini dan saat ini menjadi ilmuwan senior di Nitto BioPharma.
Informasi lebih lanjut: Nima Niknejad et al, Pembungkaman oligonukleotida antisense dari glikosiltransferase, Poglut1, meningkatkan fenotip hati pada model tikus sindrom Alagille, Hepatologi (2023). DOI: 10.1097/HEP.0000000000000380. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37021797/
Disediakan oleh Fakultas Kedokteran Baylor
Kutipan: Pendekatan baru mencegah kerusakan hati pada model hewan sindrom Alagille (2023, 7 April) diambil 8 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-04-approach-liver-animal-alagille-syndrome.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.