Abstrak grafis. Kredit: Metabolisme Sel (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.003
Sebuah penelitian Penelitian Kanker Ludwig telah menemukan bahwa pengawasan sistem kekebalan terhadap kanker itu sendiri dapat menginduksi adaptasi metabolik dalam sel-sel tumor tahap awal yang secara bersamaan meningkatkan pertumbuhan mereka dan memperlengkapi mereka untuk menekan respons kekebalan yang mematikan.
Dipimpin oleh Ludwig Lausanne Associate Member Ping-Chih Ho dan diterbitkan dalam Cell Metabolism, penelitian ini merinci mekanisme yang tepat dimana “pengeditan imunometabolik” dari tumor yang muncul ini terjadi pada model tikus dari melanoma kanker kulit dan mengidentifikasi kaskade pensinyalan biokimia baru dan protein. yang mengatur efeknya. Selain menerangi dimensi evolusi tumor yang sebelumnya tidak diketahui, temuan ini menjanjikan signifikan untuk meningkatkan kemanjuran imunoterapi kanker.
“Kami telah menemukan lusinan enzim metabolik yang berkontribusi pada penghindaran kekebalan pada tumor melanoma,” kata Ho. “Enzim-enzim ini, serta beberapa komponen individu dari jalur pensinyalan yang telah kami identifikasi, mewakili banyak sekali target obat potensial untuk merusak pertahanan yang dibangun oleh pengeditan imunometabolik. Obat semacam itu dapat membuat tumor rentan terhadap pembersihan kekebalan dan juga dapat digunakan dalam kombinasi dengan blokade pos pemeriksaan dan imunoterapi lainnya untuk mengatasi resistensi yang dimiliki sebagian besar kanker terhadap perawatan semacam itu.”
Pengawasan sistem kekebalan terhadap kanker dianggap berkontribusi terhadap keganasan dengan mendorong evolusi sel kanker yang dapat merusak mesin deteksi dan serangan kekebalan. Teori “immunoediting” ini—dikembangkan terutama oleh mantan Direktur Ilmiah dan CEO Ludwig Institute for Cancer Research, mendiang Lloyd Old, dan anggota Komite Penasihat Ilmiah Ludwig saat ini, Robert Schreiber—sekarang menjadi prinsip dasar imunologi tumor.
Para peneliti juga telah lama mengetahui bahwa adaptasi metabolik yang umum terjadi pada sel kanker—seperti konsumsi glukosa gula secara berlebihan—merusak respons imun antitumor. Namun, yang tidak jelas adalah apakah pengawasan kekebalan juga dapat menginduksi adaptasi metabolik pada sel kanker dan apakah adaptasi tersebut juga dapat membantu mereka melawan respons imun. Inilah yang telah ditetapkan oleh penelitian saat ini, mengungkap aspek evolusi tumor yang telah dihipotesiskan, tetapi sejauh ini tetap tidak terbukti.
Ho dan rekan-rekannya mengidentifikasi tiga protein kunci yang mengatur efek ini: IFNγ, STAT3, dan c-Myc. Instrumen pengawasan anti-kanker, IFNγ disekresikan oleh sel T dan sel kekebalan lainnya dan diketahui dapat memblokir pertumbuhan sel kanker. Tetapi pensinyalan yang dipicunya, dimediasi oleh protein bernama STAT1, juga menginduksi adaptasi pada sel kanker yang membantu mereka menghindari serangan sel T—proses yang dikenal sebagai immunoediting.
Para peneliti menunjukkan dalam studi saat ini bahwa IFNγ juga mengaktifkan jalur pensinyalan yang berbeda dan sedikit dieksplorasi yang dimediasi oleh protein terkait bernama STAT3. Jalur ini mengubah pola ekspresi genom sel kanker dengan menginduksi perubahan “epigenetik” yang menentukan gen mana yang aktif. Ini juga mengaktifkan pengatur utama metabolisme sel yang dikenal sebagai c-Myc, yang diekspresikan secara berlebihan pada banyak kanker.
Para peneliti menunjukkan bahwa gen yang diaktifkan oleh c-Myc tidak hanya membentuk metabolisme kanker, tetapi juga membahayakan infiltrasi sel T ke dalam tumor dan menonaktifkan serangannya terhadap sel kanker. Jalur pensinyalan yang dimediasi oleh STAT1 dan STAT3, pada kenyataannya, tampaknya bersinergi untuk memberi tumor yang muncul kemampuan kritis untuk menghindari pembersihan kekebalan, mendorong pengeditan imunometabolik yang membantu memperkuat evolusi mereka menjadi keganasan yang parah.
“Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa hilangnya aktivitas STAT3 dalam sel kanker meningkatkan infiltrasi kekebalan dan menginduksi regresi tumor,” kata Ho. “Temuan kami di sini menjelaskan mengapa dan menyarankan bahwa penargetan STAT3 dengan obat dapat mengembalikan kepekaan terhadap IFNγ dalam sel kanker yang telah berkembang di luar jangkauan penghambatannya.”
Para peneliti juga menggunakan pengeditan genom CRISPR untuk menyaring 2.078 enzim metabolik dalam tumor tikus dan mengidentifikasi 40 gen metabolik yang dikendalikan oleh c-Myc yang memainkan peran penting dalam membantu sel kanker menghindari pengawasan dan serangan kekebalan. Enzim ini juga merupakan kandidat utama untuk penargetan obat.
“Selain dari implikasi farmakologisnya,” kata Ho, “penelitian ini memperlihatkan dimensi imunoediting yang sebelumnya tidak dihargai yang akan memengaruhi pemahaman kita tentang crosstalk metabolik antara sel kanker dan sel kekebalan dalam lingkungan mikro tumor.”
Informasi lebih lanjut: Chin-Hsien Tsai et al, Immunoediting menginstruksikan pemrograman ulang metabolisme tumor untuk mendukung penghindaran kekebalan, Metabolisme Sel (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.003 Disediakan oleh Ludwig Institute for Cancer Research
Kutipan: Para peneliti mengungkap aspek baru dari evolusi tumor dan target potensial untuk terapi (2023, 5 Januari) diambil 6 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-uncover-aspect-tumor-evolution-potential.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.