Kredit: Gang Wang dari Rumah Sakit Ruijin, berafiliasi dengan Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong
Penyakit Alzheimer (AD) adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang mempengaruhi puluhan juta orang di seluruh dunia, dan merupakan penyebab demensia yang paling umum. AD onset dini biasanya dikaitkan dengan mutasi pada gen APP, PSEN1, dan PSEN2, yang mengarah ke bentuk penyakit yang lebih agresif dengan gejala atipikal. Sebaliknya, mutasi “Shanghai APP” yang baru ditemukan telah dikaitkan dengan LOAD, yang memengaruhi populasi pasien AD yang lebih besar.
Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Genes & Diseases, para peneliti dari Rumah Sakit Ruijin, yang berafiliasi dengan Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong dan tiga tim lainnya mendeteksi mutasi APP Shanghai pada seorang pasien China yang mengalami penurunan memori di usia pertengahan 70-an. Teknik neuroimaging mengkonfirmasi adanya deposisi amyloid β yang meluas, ciri utama dari AD.
Menggunakan simulasi dinamika molekuler dan percobaan in vitro, tim menemukan bahwa mutasi E674Q menyebabkan peningkatan pemrosesan APP dan produksi amiloid β, protein beracun yang terkait dengan AD. Selain itu, percobaan agregasi biokimia menunjukkan bahwa peptida E674Q menunjukkan agregasi yang lebih tinggi daripada peptida tipe liar, terutama pembentukan filamen yang mengikat beberapa fibril.
Untuk menyelidiki lebih lanjut efek mutasi in vivo, para peneliti memasukkan gen APP mutan E674Q ke dalam hippocampi tikus berusia dua bulan menggunakan transfer gen adeno-associated virus (AAV). Studi tersebut mengungkapkan bahwa mutasi E674Q mengakibatkan gangguan perilaku belajar dan peningkatan beban patologis pada model tikus, yang menunjukkan peran patogeniknya pada AD.
Substitusi E674Q menunjukkan efek amiloidogenik yang kuat, dan, sepengetahuan para peneliti, ini adalah satu-satunya mutasi patogenik yang diketahui dalam urutan pemrosesan amiloid yang menyebabkan LOAD. Temuan ini signifikan, karena dapat membuka jalan baru untuk memahami perkembangan LOAD dan mengarah pada perawatan yang lebih efektif untuk pasien yang menderita bentuk penyakit Alzheimer ini.
Penemuan mutasi baru APP Shanghai memberikan peluang unik untuk mempelajari lebih dalam mekanisme molekuler yang mendasari LOAD. Penelitian lebih lanjut tentang efek mutasi E674Q sangat penting untuk mengeksplorasi potensi pengembangan terapi atau intervensi bertarget yang dapat memperlambat atau menghentikan perkembangan AD.
Dengan memahami bagaimana mutasi spesifik ini berkontribusi pada timbulnya dan perkembangan LOAD, para ilmuwan mungkin dapat menyusun strategi baru untuk mencegah atau mengobati penyakit yang menghancurkan ini, yang pada akhirnya meningkatkan kualitas hidup puluhan juta pasien dan keluarga mereka.
Informasi lebih lanjut: Yongfang Zhang et al, E674Q (Shanghai APP mutant), mutasi protein prekursor amiloid baru, pada penyakit Alzheimer, Gen & Penyakit (2023) familial onset lambat (2023). DOI: 10.1016/j.gendis.2023.02.051
Disediakan oleh Universitas Kedokteran Chongqing
Kutipan: Para peneliti menemukan mutasi novel ‘Shanghai APP’ pada penyakit Alzheimer onset lambat (2023, 12 Mei) diambil 14 Mei 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-05-shanghai-app-mutation-late-onset -alzheimer.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.