Abstrak grafis. Kredit: Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.03.024
Penyakit Alzheimer (AD) dapat dibagi menjadi AD familial onset dini (fad) yang jarang terjadi dan AD sporadis onset lambat (sAD) umum yang mengganggu fungsi memori dan kognitif orang tua di seluruh dunia.
Sementara pembentukan plak amiloid adalah patologi otak yang umum pada fAD dan sAD, genetika fAD dan sAD berbeda, dan dapat dikatakan bahwa mekanisme patogenesis yang berbeda mungkin terlibat; oleh karena itu, strategi perawatan yang berbeda harus dipertimbangkan. Dalam hal ini, pertanyaan miliaran dolar adalah apakah penargetan plak amiloid adalah strategi yang tepat untuk pengobatan sAD umum.
Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Neuron, kelompok Prof. Chen Yelin dari Pusat Penelitian Interdisipliner tentang Biologi dan Kimia, Institut Kimia Organik Shanghai dari Akademi Ilmu Pengetahuan China, memberikan jawaban untuk pertanyaan ini.
Para peneliti menemukan hubungan mekanistik antara faktor risiko patogen yang paling umum dari sAD, ApoE4, dan faktor genetik penyebab penyakit dari faD yang secara langsung mempromosikan pembentukan plak amiloid, menyediakan mata rantai yang hilang antara sAD yang umum dan faD yang langka.
Mutasi spesifik pada gen yang menyandikan enzim untuk memproses protein prekursor amiloid (APP), termasuk APP itu sendiri dan subunit pembelahan γ-sekretase (PS1 dan PS2), secara langsung mempromosikan pengembangan fAD dengan mempercepat pembentukan plak amiloid.
Namun, ~99% dari sAD onset lambat yang umum tidak membawa mutasi pada APP atau PS1/2. Sebaliknya, individu yang membawa dua salinan ApoE4 memiliki peningkatan risiko sepuluh kali lipat untuk mengembangkan sAD onset lambat dibandingkan dengan orang dengan ApoE3 normal. Varian lainnya, ApoE2, dapat mengurangi risiko sAD secara signifikan.
Dampak mencolok dari varian ApoE yang berbeda pada pengembangan sAD juga telah menjadi teka-teki lama di lapangan karena sekuens asam amino ApoE2, ApoE3 dan ApoE4 hanya berbeda 1-2 residu asam amino.
Penghambatan langsung dan diferensial dari γ-cleavage APP oleh isoform ApoE yang berbeda ditemukan oleh para peneliti, dan mereka menunjukkan bagaimana isomer ApoE dapat mengubah risiko pengembangan sAD. ApoE2 menunjukkan aktivitas penghambatan terkuat pada γ-cleavage APP, sementara ApoE4 kehilangan aktivitas ini.
Temuan ini memberikan hubungan yang hilang antara gen risiko fAD dan sAD, menunjukkan bahwa γ-cleavage abnormal APP adalah penyebab patogen umum dari faD dan sAD. Studi ini menunjukkan wilayah C-terminal ApoE sebagai inhibitor γ-sekretase spesifik substrat dengan potensi terapeutik.
Informasi lebih lanjut: Xianglong Hou et al, Penghambatan γ-sekretase diferensial dan spesifik substrat oleh wilayah terminal-C ApoE2, ApoE3, dan ApoE4, Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.03.024
Disediakan oleh Akademi Ilmu Pengetahuan China
Kutipan: Peneliti menemukan hubungan yang hilang antara gen risiko yang terkait dengan penyakit Alzheimer (2023, 14 April) diambil 15 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-04-link-genes-alzheimer-disease.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.