a, Skema studi skrining dan validasi obat; MoA, mekanisme aksi. b, Grafik hasil dari layar molekul kecil dengan pustaka MIPE dalam garis sel ICC IDHm (SNU1079 dan RBE) dan garis sel ICC WT IDH1 (HUCCT1 dan CCLP1). Atas, sensitivitas diferensial (sumbu x) dan signifikansi (sumbu y; –log (nilai P)) senyawa terhadap garis IDHm versus WT IDH1. Sensitivitas relatif sel IDHm dilambangkan dengan ukuran gelembung. Bawah, peringkat senyawa individu menurut sensitivitas diferensial. Signifikansi dianalisis menggunakan uji-t Student dua sisi. P <0,05 dianggap signifikan secara statistik. Skrining dilakukan sekali menggunakan profil konsentrasi-respons (pengenceran obat lima kali secara bertahap antara 92,1 µM dan 0,006 µM). eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus. c, Peta panas sensitivitas YC-1 dalam 25 jalur sel kanker empedu dan dalam sel MMNK1 (saluran empedu yang diabadikan). Garis sel IDHm disorot. d, pengukuran IC50 untuk YC-1 dalam garis sel ICC IDHm (merah) dan WT IDH1 (hitam / abu-abu) tertentu. Dua percobaan yang independen secara biologis ditampilkan. e, Menyusun hasil sensitivitas YC-1 pada 1.022 garis sel kanker. Data menunjukkan fraksi peringkat garis sel sensitif YC-1 di setiap jenis kanker. Layar dilakukan sekali menggunakan seri pengenceran dua kali lipat sembilan poin dari YC-1; IH, XYZ; EH, XYZ; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil. IH, intrahepatik; EH, ekstrahepatik. f, Grafik yang menunjukkan bahwa garis sel ICC dengan perubahan genomik IDH1/IDH2, FGFR2 dan BAP1 berada di antara yang paling sensitif di layar. 'Sensitivitas YC-1' (sumbu y) menunjukkan nilai log10-transform YC-1 IC50 (μM). Titik merah mewakili sel RBE, SNU1079 dan ICC5 (masing-masing mutan IDH1R132C, IDH1R132S, dan IDH1R132L), dan titik merah muda mewakili sel YSCCC (mutan IDH1R100Q). Kredit: Kanker Alam (2023). DOI: 10.1038/s43018-023-00523-0
Ilmuwan di Institut Kesehatan Nasional dan Rumah Sakit Umum Massachusetts di Boston telah menemukan pendekatan baru yang potensial melawan kanker hati yang dapat mengarah pada pengembangan obat antikanker kelas baru. Dalam serangkaian percobaan pada sel dan tikus, para peneliti menemukan bahwa enzim yang diproduksi dalam sel kanker hati dapat mengubah sekelompok senyawa menjadi obat antikanker, membunuh sel dan mengurangi penyakit pada hewan.
Para peneliti berpendapat bahwa enzim ini bisa menjadi target potensial untuk pengembangan obat baru melawan kanker hati, dan mungkin juga kanker dan penyakit lainnya.
“Kami menemukan sebuah molekul yang membunuh sel-sel dalam kanker hati yang langka dengan cara yang unik,” kata ilmuwan translasi Matthew Hall, Ph.D., salah satu pemimpin penelitian di National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) NIH. “Itu muncul dari pemeriksaan untuk menemukan molekul yang secara selektif membunuh sel kanker hati manusia. Butuh banyak usaha untuk mengetahui bahwa molekul tersebut diubah oleh enzim dalam sel kanker hati ini, menciptakan obat antikanker yang beracun.”
Hall, Nabeel Bardeesy, Ph.D., spesialis kanker hati di Rumah Sakit Umum Massachusetts dan rekan mereka melaporkan hasilnya pada 13 Maret di Nature Cancer.
Temuan ini berasal dari kolaborasi antara Rumah Sakit Umum Massachusetts dan peneliti NCATS. Bardeesy awalnya mempelajari cholangiocarcinoma, sejenis kanker hati yang mempengaruhi saluran empedu. Kanker ditandai dengan mutasi pada enzim IDH1. Tim Bardeesy ingin menemukan senyawa dan obat yang mungkin efektif melawan mutasi IDH1. Melalui kolaborasi dengan NCATS, Hall dan ilmuwan NCATS lainnya dengan cepat menguji ribuan obat yang disetujui dan agen kanker eksperimental untuk efektivitasnya dalam membunuh sel kolangiokarsinoma, dengan IDH1 sebagai target.
Mereka menemukan beberapa molekul, termasuk yang disebut YC-1, dapat membunuh sel kanker. Namun, ketika mereka melihat bagaimana YC-1 bekerja, mereka menemukan bahwa senyawa tersebut tidak mempengaruhi mutasi IDH1.
Para peneliti Massachusetts menunjukkan bahwa sel kanker hati membuat enzim, SULT1A1. Enzim mengaktifkan senyawa YC-1, membuatnya menjadi racun bagi sel tumor dalam kultur sel kanker dan model tikus dari kanker hati. Pada model hewan yang diobati dengan YC-1, tumor hati mengalami penurunan pertumbuhan atau menyusut. Sebaliknya, para peneliti tidak menemukan perubahan pada tumor yang diobati dengan YC-1 pada hewan dengan sel kanker yang kekurangan enzim.
Para peneliti memeriksa database lain dari hasil skrining obat di perpustakaan senyawa dan obat untuk mencocokkan aktivitas obat dengan aktivitas SULT1A1. Mereka juga melihat database besar senyawa antikanker National Cancer Institute untuk kemungkinan tambahan untuk menguji aktivitas mereka dengan enzim.
Mereka mengidentifikasi beberapa kelas senyawa yang mengandalkan SULT1A1 untuk aktivitas membunuh tumornya. Dengan menggunakan metode komputasi, mereka memprediksi senyawa lain yang kemungkinan juga bergantung pada SULT1A1.
“Begitu kami menemukan SULT1A1 mengaktifkan YC-1, itu membuat kami bertanya, “Senyawa lain apa yang aktif dan dapat membunuh sel dengan mekanisme yang sama?” kata Hall. “Bisakah kita mengidentifikasi senyawa lain yang sedang dikembangkan dan menunjukkan bahwa mereka juga aktif karena aktivasi SULT1A1? Jawabannya adalah ya. Kami menemukan senyawa lain dengan mekanisme aksi yang sama seperti YC-1.”
Para ilmuwan menyarankan temuan ini memiliki implikasi yang lebih luas untuk mengembangkan obat antikanker baru. “Kami pikir molekul-molekul ini berpotensi menjadi kelas obat antikanker yang belum dimanfaatkan yang bergantung pada SULT1A1 untuk aktivitasnya melawan tumor,” kata Bardeesy.
Para peneliti melihat YC-1 dan molekul serupa sebagai prototipe untuk mengembangkan senyawa yang bisa efektif melawan protein penting pada sel. Memodifikasi bagian berbeda dari molekul ini dapat membuatnya lebih spesifik untuk protein semacam itu. Para peneliti menunjuk pada pembuatan “perangkat molekul yang diaktifkan SULT1A1” yang dapat memengaruhi banyak target berbeda.
Perangkat semacam itu terdiri dari ratusan molekul yang dikenal. Secara teori, toolkit ini mencakup banyak jenis enzim, yang disebut sulfotransferase, yang aktif di berbagai jaringan dalam tubuh. Misalnya, selain SULT1A1, sulfotransferase SULT4A1 manusia aktif di otak. Itu dapat mengaktifkan subset dari molekul dalam toolkit. Ini mungkin berguna dalam mengembangkan obat khusus untuk kanker otak.
“Kami tahu obat yang bergantung pada SULT1A1 telah diidentifikasi,” kata Bardeesy. “Hasil kami menunjukkan mungkin ada senyawa lain yang bergantung pada SULT1A1 dengan rentang target yang berbeda. Mengidentifikasi senyawa dan target tersebut pada sel dapat memiliki implikasi potensial untuk mengembangkan jenis molekul kecil dan obat lain, tidak hanya terbatas pada kanker ini. Ini mungkin menjadi sebuah pendekatan baru untuk beberapa penyakit.”
Informasi lebih lanjut: Lei Shi et al, sulfonasi alkilator yang bergantung pada SULT1A1 adalah kerentanan kanker hati yang bergantung pada garis keturunan, Kanker Alam (2023). DOI: 10.1038/s43018-023-00523-0
Disediakan oleh Institut Kesehatan Nasional
Kutipan: Para ilmuwan mengungkapkan pendekatan baru yang potensial untuk mengobati kanker hati (2023, 13 Maret) diambil 13 Maret 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-scientists-reveal-potential-approach-liver.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.