Viabilitas, kadar protein SSTR2, dan [68Ga]Serapan Ga-DOTA-TATE dari sel MPC dan MTT yang diobati dengan obat epigenetik; (A) Urutan penyelidikan setelah pengobatan dengan VPA dan DAC sebagai dosis tunggal dan kombinasi dengan konsentrasi yang berbeda; (M) pengukuran; (B) Kurva dosis-respons yang menunjukkan pengurangan viabilitas sel sebagai respons terhadap peningkatan konsentrasi obat epigenetik; rentang dosis DAC (area putus-putus) dan VPA (area putus-putus) untuk investigasi pada modulasi SSTR2: (C) Analisis Western-Blot menunjukkan perubahan kadar protein SSTR2 sel pada ET; kuantitas relatif: Rasio SSTR2/ACTB dinormalisasi ke rata-rata MTT [Controls]; ( D ) Uji radioligand SSTR2 menunjukkan perubahan [68Ga]Pengambilan sel Ga-DOTA-TATE pada ET; signifikansi perbedaan: * P <0,05, ‡ P <0,01, # P <0,001. Kredit: Theranostika (2022). DOI: 10.7150/thno.77918
Hanya satu dari 100.000 orang yang menderita pheochromocytoma, tumor kelenjar adrenal. Jika tumor sudah bermetastasis, senyawa radioaktif dapat digunakan untuk mendeteksi sel-sel ganas yang telah menyebar ke bagian tubuh lain, dan menyinari mereka dari dalam.
Namun, preparat yang mengandung pemancar beta Lutetium-177 hanya dapat berikatan dengan tumor jika memiliki molekul target yang cukup, yang tidak selalu demikian. Dengan memberikan dua obat yang disetujui sebelum terapi, kelompok penelitian di Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) telah berhasil meningkatkan jumlah molekul target untuk terapi radionuklida pada model tikus, menunda pertumbuhan tumor.
Pheochromocytomas adalah tumor langka kelenjar adrenal. Mereka berkembang dari sel neuroendokrin, yang seringkali juga menghasilkan hormon stres. Sebagian besar tumor asal ini memiliki permukaan sel yang menampilkan struktur target yang unik—reseptor untuk hormon somatostatin. Ini membuka jalan bagi spesialis untuk memerangi sel yang sakit. Molekul berlabel radioaktif, disebut sebagai radiofarmasi terapeutik, berlabuh ke reseptor, menyebabkan sel mati akibat radiasi yang disampaikan. Jaringan sehat di sekitarnya tidak terluka.
Penyakit langka kurang menarik bagi industri farmasi, mengingat jumlah kasusnya yang rendah dan ekspektasi keuntungan yang buruk. “Kami percaya itu adalah tanggung jawab penelitian yang didanai publik untuk mengambil tindakan dalam konteks ini,” kata Profesor Jens Pietzsch, Kepala Departemen di Institut Penelitian Kanker Radiofarmasi HZDR.
“Dalam kasus pheochromocytoma, misalnya, kita tahu bahwa terapi radionuklida yang ditargetkan dapat menghentikan pertumbuhan tumor. Dan semakin banyak reseptor somatostatin tipe 2 yang dihasilkan sel tumor, semakin lama efeknya. Dalam percobaan kami, kami dapat menggandakan dosis radiasi yang diserap oleh tumor,” kata ahli biologi tersebut, menggambarkan temuan kunci dari penelitian yang diterbitkan baru-baru ini di jurnal Theranostics.
Terlebih lagi, para peneliti Dresden mengidentifikasi gen yang mungkin bertanggung jawab atas kekambuhan tumor. Ini merupakan langkah maju yang besar dalam pengembangan lebih banyak obat di masa depan untuk mengobati tumor neuroendokrin.
Penggunaan terapi radiofarmasi Lutetium-177-DOTATATE pada pasien dengan pheochromocytoma ganas sedang diselidiki sebagai strategi pengobatan yang menjanjikan. Menjadi emitor beta, Lutetium-177 melepaskan elektron saat meluruh, menyebabkan kematian sel.
Namun, proses ini juga menghasilkan energi dalam bentuk radiasi gamma, yang dapat divisualisasikan menggunakan metode tomografi terkomputasi emisi foton tunggal, atau disingkat SPECT. Dokter kedokteran nuklir menentukan dosis radiasi yang disimpan dalam tumor dari data gambar. Semakin banyak yang mereka ketahui tentang karakteristik individual tumor—sidik jari molekulernya—semakin besar peluang keberhasilan terapeutik.
Individualitas tumor
Sebelum pheochromocytoma yang tidak dapat dioperasi diobati, diagnosis yang tepat diperlukan untuk menentukan apakah ada reseptor yang cukup untuk menjalani terapi radionuklida — juga disebut sebagai endoradioterapi.
“Pembentukan reseptor somatostatin tipe 2 sangat berbeda dari tumor ke tumor. Beberapa menghasilkan tingkat yang ditingkatkan, sementara yang lain tidak menghasilkan sama sekali. Tujuan kami adalah menggunakan obat yang disetujui untuk meningkatkan jumlah reseptor sebelum endoradioterapi sehingga lebih banyak pasien dapat memperoleh manfaat dari pengobatan di masa depan. Mengingat bahwa obat tersebut telah disetujui, langkah penerapan klinisnya singkat,” jelas Dr. Martin Ullrich, ahli biologi dalam tim Jens Pietzsch.
Para peneliti memilih dua obat untuk pretreatment: asam valproat dan decitabine. Asam valproat terutama digunakan untuk mengobati epilepsi dan kejang; decitabine diindikasikan untuk pengobatan leukemia tertentu. Dari percobaan sel diketahui bahwa kedua senyawa tersebut juga dapat merangsang produksi reseptor somatostatin. Karena mereka tidak secara langsung mengubah informasi genetik pada DNA, tetapi hanya membuat gen lebih mudah dibaca, mereka diklasifikasikan sebagai obat epigenetik.
Untuk menentukan apakah kedua senyawa tersebut memiliki efek yang diinginkan pada pheochromocytoma, tes pertama kali dilakukan pada bahan sel (in vitro) dan, mengingat hasil yang menjanjikan, akhirnya juga pada model tikus. “Itu adalah pengujian independen dengan rejimen pengobatan multi-lengan. Semua uji coba diulang beberapa kali, kadang-kadang hanya dengan satu obat, dan lain kali dengan keduanya. Dan tentu saja dengan kelompok kontrol yang tidak diobati untuk perbandingan,” kata Ullrich.
Hasilnya: Ketika obat epigenetik asam valproat dan decitabine diberikan dua kali beberapa hari sebelum endoradioterapi, akumulasi radiofarmasi terapeutik Lutetium-177-DOTATATE—dan karenanya juga dosis radiasi target yang diberikan—berlipat ganda pada tumor.
Ullrich mengukurnya menggunakan kamera SPECT hewan kecil di HZDR, yang telah dioptimalkannya untuk model tikus. Menurut temuan, terapi kombinasi membuat tumor tetap terkendali secara signifikan lebih lama daripada yang dicapai hanya dengan radiofarmasi terapeutik. Namun, studi praklinis lebih lanjut diperlukan sebelum kombinasi tersebut dapat digunakan pada pasien.
Kekambuhan tumor
Tumor mengembangkan resistensi terhadap efek radiasi dengan mengaktifkan atau menonaktifkan gen tertentu. Artinya, bahkan setelah endoradioterapi, mereka sering mulai tumbuh lagi setelah beberapa saat. Dalam mencari strategi untuk lebih mengurangi resistensi pengobatan tersebut di masa depan, para peneliti HZDR mengirim sampel jaringan tumor yang diradiasi ke Dr. Susan Richter di Rumah Sakit Universitas Dresden untuk analisis genetik, yang dilakukan bekerja sama dengan NCT/UCC (Pusat Nasional). untuk Penyakit Tumor Dresden).
Apa yang kembali adalah daftar lebih dari 55.000 gen, disebut sebagai transkriptom, yang dapat dikurangi oleh Ullrich menjadi panjang yang dapat dikelola melalui analisis dan penelitian data yang ekstensif. Dia menyimpulkan: “Gen yang berubah secara signifikan selama endoradioterapi mencakup beberapa kandidat yang dapat menjadi target terapi kombinasi radiosensitisasi.”
“Sekarang semuanya menjadi sangat menarik, dengan data baru ini,” kata kepala departemen Pietzsch. “Kami membuat terobosan baru. Sekarang kami membutuhkan sedikit keberuntungan untuk menangkap gen yang tepat.” Rencananya adalah menyelesaikan siklus eksperimen lain dengan gen pilihan dalam beberapa tahun mendatang.
“Setelah terapi kombinasi obat epigenetik dan radionuklida terapeutik, yang diharapkan akan segera digunakan secara klinis, mungkin ada langkah lain dalam pengobatan: obat yang mematikan gen resistensi yang bertanggung jawab atas kekambuhan tumor,” kata Pietzsch, mengamati dengan hati-hati. masa depan. Para peneliti juga berharap bahwa mungkin untuk mengatasi resistensi radiasi tidak hanya dari pheochromocytoma yang langka, tetapi juga dari tumor neuroendokrin lainnya.
Informasi lebih lanjut: Martin Ullrich et al, Obat epigenetik dalam theranostik radionuklida reseptor somatostatin tipe 2 dan transkriptomik radiasi pada model pheochromocytoma tikus, Theranostics (2022). DOI: 10.7150/thno.77918
Disediakan oleh Helmholtz Association of German Research Centers
Kutipan: Obat epigenetik dalam misi mengalahkan kanker langka (2023, 9 Februari) diambil 9 Februari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-02-epigenetic-drugs-mission-rare-cancers.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.