Abstrak grafis. Kredit: Jurnal Investigasi Klinis (2022). DOI: 10.1172/JCI153470
KRAS adalah salah satu onkogen yang paling sering diaktifkan pada kanker manusia. Sementara peran mutasi KRAS dalam tumorigenesis dan pemeliharaan tumor telah dipelajari secara ekstensif, hubungan antara KRAS dan lingkungan mikro imun tumor tidak sepenuhnya dipahami. Dalam studi ini, para peneliti mengidentifikasi peran baru KRAS dalam mendorong penghindaran tumor dari pengawasan kekebalan bawaan.
Dalam sampel pasien adenokarsinoma paru-paru dan model tikus genetik yang digerakkan oleh Kras dari kanker paru-paru, KRAS mutan mengaktifkan ekspresi CD47, sinyal antifagositik dalam sel kanker, yang menyebabkan penurunan fagositosis sel kanker oleh makrofag. Secara mekanis, KRAS mutan mengaktifkan pensinyalan PI3K-STAT3, yang menahan ekspresi miR-34a dan mengurangi represi pasca-transkripsi miR-34a pada CD47.
Dalam tiga kohort pasien kanker paru independen, para peneliti menunjukkan bahwa status mutasi KRAS berkorelasi positif dengan ekspresi CD47.
Secara terapeutik, gangguan sumbu pensinyalan KRAS-CD47 dengan KRAS siRNA, penghambat KRAS (G12C) AMG 510 atau meniru miR-34a menekan ekspresi CD47, meningkatkan kapasitas fagositik makrofag dan mengembalikan pengawasan kekebalan bawaan. Secara keseluruhan, penelitian ini mengungkapkan hubungan mekanistik langsung antara KRAS aktif dan penghindaran kekebalan bawaan dan mengidentifikasi CD47 sebagai efektor utama yang mendasari lingkungan mikro tumor imunosupresif yang dimediasi KRAS.
Kelebihan ilmiah dari penelitian ini terletak pada aspek-aspek berikut:
Ini mengidentifikasi peran KRAS yang sebelumnya tidak terduga dalam menghindari pengawasan kekebalan bawaan. Temuan penelitian ini, melengkapi temuan sebelumnya tentang peran KRAS dalam respons imun adaptif, menunjukkan bahwa KRAS mutan terletak di jantung penghindaran imun tumor. Penghambatan pensinyalan KRAS karenanya dapat membuat sel kanker lebih rentan terhadap serangan kekebalan oleh sel T (kekebalan adaptif) dan makrofag (kekebalan bawaan), yang mungkin berkontribusi pada efek anti tumor keseluruhan dari penghambat KRAS in vivo. Ini membentuk korelasi positif antara status mutasi KRAS dan ekspresi CD47 pada pasien adenokarsinoma paru. Antibodi anti-CD47 baru-baru ini memasuki uji klinis fase III namun biomarker prediktif dari respons terapeutik masih kurang. Status mutasi KRAS dapat berfungsi sebagai biomarker untuk pemilihan pasien untuk meningkatkan efektivitas imunoterapi anti-CD47. Ini memberikan bukti praklinis awal yang mendukung terapi kombinasi menggunakan inhibitor KRAS dan antibodi anti-CD47. Uji klinis yang menggabungkan inhibitor KRAS(G12C) AMG510/MRTX849 dan inhibitor PD1/PD-L1 sedang berlangsung. Sangat mungkin bahwa kombinasi penghambat KRAS dan antibodi anti-CD47 dapat memberikan manfaat sinergis bagi pasien dengan kanker yang digerakkan oleh KRAS.
Makalah ini diterbitkan dalam Journal of Clinical Investigation.
Informasi lebih lanjut: Huanhuan Hu et al, Pensinyalan KRAS Onkogenik mendorong penghindaran pengawasan kekebalan bawaan pada adenokarsinoma paru dengan mengaktifkan CD47, Journal of Clinical Investigation (2022). DOI: 10.1172/JCI153470
Disediakan oleh Sekolah Ilmu Kehidupan Universitas Nanjing
Kutipan: Mutasi KRAS terbukti mempromosikan penghindaran tumor dari pengawasan kekebalan bawaan pada kanker paru-paru (2023, 20 Januari) diambil 22 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-kras-mutation-shown-tumor-evasion .html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.