Agregasi MBNL1 nuklir dalam myotubes dibedakan dari MyoD-DM1-hiPSCs. ( a ) Protokol skematis dari diferensiasi yang diinduksi MyoD1 selama 10 hari, dengan mengacu pada laporan kami sebelumnya. ( B ) Perjalanan waktu ekspresi mRNA dari gen terkait DM1, DMPK dan MBNL1 dengan analisis RT-qPCR pada hari ke 0, hari ke 3 dan hari ke 10 diferensiasi. Ekspresi gen ditunjukkan oleh nilai relatif terhadap kontrol 414C2 pada hari ke-0. Data mewakili rata-rata dari tiga percobaan independen dan dianalisis dengan ANOVA satu arah diikuti dengan uji Tukey (*P Laporan Ilmiah (2023).DOI: 10.1038/s41598 -022-26614-z Laboratorium Hidetoshi Sakurai di CiRA telah berhasil mereproduksi patologi Myotonic Dystrophy tipe 1 (DM1) menggunakan sel otot rangka yang dihasilkan dari sel iPS yang diturunkan pasien dan menunjukkan penggunaannya untuk penilaian kuantitatif kemanjuran obat.
DM1 dianggap sebagai distrofi otot yang paling sering terjadi pada orang dewasa, tetapi saat ini belum ada perawatan terapeutik yang tersedia. Untuk menemukan dan mengembangkan agen terapeutik baru, ada kebutuhan mendesak untuk menyusun sistem evaluasi menggunakan sel manusia yang dapat dengan tepat merekapitulasi patologi yang diamati pada pasien DM1.
DM1 adalah penyakit bawaan yang disebabkan oleh ekspansi abnormal pengulangan urutan CTG pada gen DMPK (dystrophia myotonica-protein kinase). RNA abnormal yang dihasilkan dari gen DMPK yang diperluas CTG menginduksi agregasi dan akibatnya hilangnya fungsi faktor splicing MBNL1 (regulator splicing mirip-otot 1) dalam nukleus. Gangguan yang dihasilkan dari penyambungan gen yang dimediasi MBNL1 diyakini sebagai mekanisme utama patogenesis DM1.
Dengan menggunakan protokol diferensiasi langsung dan tidak langsung yang mereka buat sebelumnya, masing-masing dengan atau tanpa ekspresi MYOD1 paksa, kelompok penelitian mampu menghasilkan sel otot rangka menggunakan sel iPS yang berasal dari pasien DM1 dan mereplikasi berbagai perubahan patologis seluler DM1 seperti pembentukan MBNL1 agregat protein dan cacat penyambungan gen seperti DMD, BIN1, dan ATP2A1.
Kelompok selanjutnya menggunakan sel-sel yang dibedakan ini untuk mengevaluasi kandidat obat untuk kemampuannya membalikkan patologi seluler yang diamati. Sel otot rangka DM1 yang berbeda diobati dengan CAG25, oligonukleotida antisense yang sebelumnya terbukti menunjukkan efek terapeutik terhadap patologi DM1 dalam studi praklinis. Secara konsisten, agregasi MBNL1 dan cacat splicing pada sel otot rangka DM1 yang dibedakan keduanya diselamatkan oleh pengobatan CAG25, menunjukkan bahwa sel otot rangka yang berbeda ini dapat digunakan sebagai platform untuk menilai kemanjuran obat secara kuantitatif berdasarkan patologi DM1 yang diketahui.
Studi ini diterbitkan dalam jurnal Scientific Reports.
Sistem evaluasi obat yang baru dibangun berdasarkan sel otot rangka yang berbeda yang dihasilkan dari sel iPS turunan pasien DM1 diharapkan dapat berkontribusi pada penemuan dan pengembangan agen terapeutik yang efektif terhadap DM1 di masa depan.
Informasi lebih lanjut: Ryu Kawada et al, Pembentukan model patologi otot rangka in vitro kuantitatif dan konsisten dari distrofi myotonic tipe 1 menggunakan iPSC yang diturunkan pasien, Laporan Ilmiah (2023). DOI: 10.1038/s41598-022-26614-z Disediakan oleh Universitas Kyoto
Kutipan: Mereproduksi patologi otot rangka distrofi myotonic menggunakan sel iPS yang diturunkan pasien (2023, 12 Januari) diambil 12 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-skeletal-muscle-pathology-myotonic-dystrophy. html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.