Neuron piramidal di korteks prefrontal diberi label dengan virus retrograde yang ditandai dengan mCherry. Kredit: Universitas Kedokteran Carolina Selatan. Dr Jacqueline McGinty.
Sebuah tim ahli saraf di Medical University of South Carolina (MUSC) telah mengidentifikasi perubahan aktivitas sel otak yang dikenal sebagai neuron piramidal, yang berkontribusi pada pencarian obat dalam model praklinis gangguan penggunaan opioid. Setelah akses ke heroin dihentikan, neuron ini menjadi lebih bersemangat. Aktivitas neuron ini dikembalikan normal dengan memblokir enzim protein kinase A (PKA). Menghambat enzim ini juga mengurangi perilaku pencarian opioid. Jacqueline McGinty, Ph.D., profesor ilmu saraf, dan Saurabh Kokane, Ph.D., seorang sarjana postdoctoral di laboratorium McGinty, baru-baru ini menerbitkan temuan tim mereka di Journal of Neuroscience.
Risiko overdosis opioid dapat meningkat saat kembali mencari dan menggunakan obat, atau kambuh, setelah periode tidak menggunakan obat, atau berpantang.
“Pencegahan penggunaan kembali adalah kunci keberhasilan pengembangan pengobatan yang efektif untuk gangguan penggunaan napza,” kata Kokane.
“Setelah beberapa dekade penelitian tentang gangguan penggunaan opioid, ada tiga obat yang disetujui FDA, tetapi mereka hanya mengurangi keparahan gejala detoksifikasi dan tidak berhenti digunakan kembali. Jadi, ada kebutuhan yang pasti untuk lebih banyak pilihan pengobatan,” katanya. . “Saat ini, kami tidak memiliki pemahaman yang komprehensif tentang efek opioid, seperti heroin, pada neuron yang mendorong penggunaan kembali. Pemahaman yang lebih baik tentang perubahan ini dapat mengarah pada pilihan pengobatan tambahan.”
McGinty Lab di MUSC mengidentifikasi jenis neuron piramidal tertentu yang berkontribusi terhadap kekambuhan. Mereka menemukan bahwa neuron di daerah otak tertentu, prelimbic prefrontal cortex, mengalami perubahan molekuler dan fungsional selama berpantang heroin, opioid yang biasa digunakan, yang mengganggu fungsinya. Korteks prelimbik adalah salah satu area otak yang terlibat dalam pengambilan keputusan dan kontrol perilaku. Opioid dapat mengganggu fungsi normal di bagian otak ini, dan pada seseorang dengan gangguan penggunaan opioid, gangguan ini dapat menyebabkan pencarian obat secara kompulsif.
Yang penting, dalam studi praklinis ini, para peneliti menunjukkan bahwa pemulihan fungsi normal neuron ini dengan menghambat enzim kunci selama penghentian heroin dapat mencegah pencarian obat pada model hewan pengerat.
Memahami kekambuhan
Gangguan penggunaan zat adalah kondisi kronis yang dapat diobati sehingga orang dapat pulih. Gangguan ini sebagian ditentukan oleh penggunaan zat secara terus-menerus, meskipun ada konsekuensi negatif, serta periode pantang yang diikuti dengan penggunaan kembali, atau kambuh.
Satu jenis, kekambuhan yang diinduksi isyarat, dapat terjadi ketika seseorang dengan gangguan penggunaan zat menemukan “isyarat” atau “pemicu” yang dapat menyebabkan individu tersebut mendambakan penggunaan obat. Misalnya, seseorang dengan gangguan penggunaan alkohol mungkin menginginkan minuman ketika dia mendengar letupan gabus sampanye, atau orang dengan gangguan penggunaan opioid mungkin menginginkan heroin jika dia melihat penggunaan narkoba di TV.
“Keinginan yang luar biasa ini dapat membuat mereka yang memiliki gangguan penggunaan opioid kembali menggunakan, bahkan jika mereka tidak mau,” kata Kokane.
“Tantangan dengan penggunaan narkoba kompulsif adalah hilangnya kemampuan untuk memutuskan antara pilihan perilaku yang berbeda dan kurangnya resistensi terhadap rangsangan lingkungan yang mengingatkan Anda untuk menggunakan opioid seperti heroin,” kata McGinty.
Kehilangan kendali
Perubahan di beberapa daerah otak bertanggung jawab atas kekambuhan yang diinduksi oleh isyarat dan mempersulit orang dengan gangguan penggunaan napza untuk mengendalikan keinginan mengidam obat. Dalam studi ini, Kokane dan McGinty Lab berfokus pada dua wilayah ini: nukleus akumbens dan korteks prelimbik.
“Nucleus accumbens adalah area otak yang menerima masukan dari korteks prelimbik dan dari jalur pelepasan dopamin yang menyebabkan keinginan untuk mengambil kembali zat yang berhubungan dengan semua obat adiktif, termasuk opioid,” jelas Kokane. Selama pantang, fungsi yang menyimpang dari jalur ini merupakan kontributor utama kekambuhan yang diinduksi oleh isyarat.
Umumnya, korteks prelimbik dan daerah kortikal lainnya bertanggung jawab untuk memutuskan apakah akan bertindak berdasarkan perasaan atau keinginan. Melalui hubungannya dengan nukleus accumbens, korteks prelimbik memotivasi kita untuk berhenti bertindak atau mendorong kita untuk bertindak, kata Kokane.
Perubahan unik pada fungsi daerah otak ini yang disebabkan oleh opioid membuat penghentian penggunaan opioid jauh lebih sulit.
“Perubahan di otak seseorang yang pulih dari gangguan penggunaan zat mendorong kembali untuk menggunakan ketika isyarat lingkungan obat menjadi luar biasa, tetapi jenis perubahan yang terjadi belum sepenuhnya dipelajari,” kata McGinty.
Menggunakan model hewan pengerat, tim MUSC menemukan bahwa neuron yang menghubungkan korteks prelimbik ke nukleus accumbens meningkatkan aktivitas mereka selama periode pantang heroin. Alih-alih mengerem, peningkatan aktivitas neuron ini dapat membantu nukleus accumbens untuk mendorong kekambuhan.
Penggunaan narkoba kemudian dapat terus tidak terkendali, seringkali terlepas dari konsekuensi sosial dan psikologis yang negatif.
Mengembalikan kendali
Kokane dan McGinty percaya bahwa memulihkan aktivitas normal di neuron korteks prelimbik dapat mencegah kekambuhan yang diinduksi oleh isyarat, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan.
“Kita perlu memahami perubahan yang terjadi pada neuron selama berhenti dari heroin secara lebih rinci dan menentukan bagaimana hal itu menyebabkan kekambuhan,” kata Kokane.
Studi MUSC juga menemukan bahwa enzim, PKA, lebih aktif selama penghentian heroin. Di korteks prelimbik, di mana pantang meningkatkan aktivitas saraf, para peneliti menemukan bahwa memblokir PKA secara lokal mengembalikan aktivitas saraf ke tingkat normal.
Temuan ini memunculkan ide baru bagi para peneliti MUSC: Mungkin penghambatan PKA dapat memulihkan kendali.
“Saat kami memasukkan penghambat PKA ke dalam korteks prelimbik selama penghentian heroin, kami melihat penurunan kekambuhan yang diinduksi isyarat,” kata Kokane.
Dengan memblokir PKA, para peneliti telah menemukan satu cara untuk memulihkan kontrol ke korteks prelimbik selama berpantang opioid dalam model hewan pengerat. Yang penting, membangun kembali kontrol di dalam otak juga menghasilkan kontrol perilaku yang lebih baik karena pencarian heroin diturunkan.
“Temuan kami memberikan target molekuler baru untuk pengembangan farmakoterapi di masa depan,” kata Kokane. “Kami berada pada tahap yang sangat awal dalam penelitian ini, tetapi memiliki potensi. Temuan kami menunjukkan bahwa penelitian harus diarahkan untuk mengembangkan farmakoterapi yang secara khusus menargetkan perubahan fungsional yang berkembang selama penghentian heroin pada jenis neuron tertentu, seperti yang kami identifikasi di korteks prelimbik.”
Sampai saat itu, tim bersemangat untuk melanjutkan penelitian praklinisnya untuk menjelaskan kontrol prelimbik atas pencarian dan kekambuhan opioid dan untuk mengungkap target tambahan.
“Penting untuk disadari bahwa otak terus beradaptasi dengan lingkungan, dan bahwa perubahan yang telah kami dokumentasikan di korteks prefrontal selama berhenti mengonsumsi heroin, meski terus-menerus, belum tentu permanen dan dapat berbalik arah,” kata McGinty.
Informasi lebih lanjut: Saurabh S. Kokane et al, Peningkatan Rangsangan dan Plastisitas Sinaptik dari Neuron Prelimbic yang mengekspresikan Drd1- dan Drd2- Memproyeksikan ke Nucleus Accumbens setelah Pantang Heroin Dibalik oleh Kekambuhan yang diinduksi Isyarat dan Penghambatan Protein Kinase A, The Journal of Neuroscience (2023 ). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0108-23.2023
Disediakan oleh Universitas Kedokteran Carolina Selatan
Kutipan: Memulihkan kontrol ke wilayah otak tertentu dapat membantu mencegah kembalinya penggunaan opioid (2023, 13 Mei) diambil 13 Mei 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-05-brain-region-opioids.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.