Pengerasan matriks terkait usia pada kartilago artikular memulai pensinyalan mekanotransduktif patogenik, mendorong disfungsi kondrosit serta integritas kartilago yang terganggu melalui hipermetilasi promotor Klotho. Bagian dari gambar itu dibuat dengan biorender.com. Kredit: Ambrosio dkk, Komunikasi Alam
Para peneliti di Amerika Serikat dan Jepang telah menemukan mekanisme baru yang menghubungkan pengerasan jaringan tulang rawan terkait usia dengan represi protein kunci yang terkait dengan umur panjang. Temuan ini meningkatkan pemahaman tentang mekanisme yang mengarah pada kerusakan sendi yang menyebabkan osteoartritis, menurut penulis studi baru, yang diterbitkan 10 Januari di Nature Communications.
Dalam studi tersebut, para peneliti menunjukkan bahwa peningkatan pengerasan matriks ekstraseluler—jaringan protein dan molekul lain yang mengelilingi dan mendukung jaringan dalam tubuh—menyebabkan penurunan apa yang disebut “protein umur panjang” yang disebut Klotho (α-Klotho) di tulang rawan lutut yang disebabkan oleh perubahan epigenetik. Penurunan Klotho ini kemudian merusak sel-sel pada tulang rawan sehat yang disebut kondrosit. Sebaliknya, mengekspos kondrosit tua ke matriks ekstraseluler yang lebih lembut mengembalikan tulang rawan lutut ke keadaan yang lebih muda.
Karena pengerasan matriks ekstraseluler adalah ciri yang menentukan penuaan tulang rawan, temuan ini menunjukkan peran yang dimainkan Klotho dalam pembentukan osteoartritis dan menawarkan target pengobatan potensial baru untuk memulihkan kesehatan tulang rawan. Para peneliti juga mencatat bahwa hasil mereka mungkin berlaku untuk tol bahwa faktor epigenetik yang disebabkan oleh penuaan mengambil jaringan lain di seluruh tubuh.
“Penelitian ini meningkatkan pemahaman mekanistik kita tentang mengapa osteoarthritis terjadi sejak awal, dan ini membuka jalan bagi pengembangan terapi untuk mencegah perubahan ini. Terapi semacam itu penting karena saat ini tidak ada pengobatan pengubah penyakit untuk osteoarthritis; yang terbaik yang kita yang bisa dilakukan saat ini adalah meminimalkan rasa sakit dan kecacatan,” ujar Fabrisia Ambrosio, Ph.D., MPT, direktur pengukuhan Atlantic Charter Discovery Center for Musculoskeletal Recovery of the Schoen Adams Research Institute di Spaulding Rehabilitation Network, dan Anggota Fakultas Ilmu Budaya. Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi di Harvard Medical School. “Karena pengerasan matriks adalah ciri jaringan tua di seluruh tubuh, kami mengantisipasi bahwa temuan ini juga memiliki implikasi di luar perbaikan tulang rawan untuk bidang penelitian penuaan.”
Meneliti akar penyebab kerusakan tulang rawan ireversibel
Osteoartritis terjadi ketika tulang rawan pada sendi menjadi kaku dan mulai rusak yang kemudian merusak tulang di bawahnya, mengakibatkan nyeri, bengkak, dan rasa kaku. Osteoarthritis adalah bentuk artritis yang paling umum, mempengaruhi sekitar 32,5 juta orang di Amerika Serikat saja — angkanya diperkirakan akan meningkat seiring dengan populasi yang menua dan tren obesitas. Osteoartritis dapat secara signifikan mengganggu kemampuan seseorang untuk melakukan tugas rutin sehari-hari; sekitar setengah dari orang dewasa dengan kondisi tersebut adalah usia kerja, yang berdampak pada kemampuan mereka untuk mencari nafkah.
Saat ini tidak ada perawatan untuk membalikkan kekakuan tulang rawan ini dan kerusakan yang diakibatkannya. Perawatan seperti olahraga, penurunan berat badan, terapi fisik, obat-obatan, suntikan dan operasi penggantian sendi ditujukan untuk mengurangi rasa sakit dan meningkatkan mobilitas. Masih banyak yang tidak diketahui tentang penyebab molekuler dari kerusakan ini dan bagaimana cara mengobatinya. Hal-hal yang tidak diketahui ini sangat berkaitan dengan osteoartritis lutut, di mana tidak ada kejadian tunggal yang menyebabkan kerusakan tulang rawan, dan faktor risiko prediktif terbesar adalah penuaan.
Semakin banyak, para peneliti berusaha untuk lebih memahami peran epigenetik, atau bagaimana perubahan perilaku dan lingkungan seiring bertambahnya usia mengubah cara kerja gen, dapat memengaruhi jaringan dan proses penyakit di seluruh tubuh.
Menggunakan teknologi spektrometri massa canggih, para peneliti memetakan lintasan perubahan struktural dan protein pada tikus dengan osteoarthritis lutut selama masa hidup mereka dan menurut jenis kelamin. Mereka kemudian membandingkan temuan mereka dengan pemahaman saat ini tentang osteoarthritis lutut pada manusia.
Para peneliti menemukan bahwa Klotho sangat terlibat dalam proses molekuler yang menyebabkan osteoarthritis. Pekerjaan ini merupakan perpanjangan dari penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa Klotho melindungi mitokondria dalam otot rangka dan memainkan peran kunci dalam regenerasi otot rangka setelah cedera. Seiring bertambahnya usia, kadar klotho mereka turun, oleh karena itu disebut sebagai protein umur panjang.
Analisis baru mengungkapkan bahwa ketika jaringan tulang rawan lutut menjadi lebih kaku, gen yang mengkode Klotho ditekan. Mereka memverifikasi ini dalam model sel kondrosit muda dan tua yang bertanggung jawab untuk pembentukan tulang rawan, yang diunggulkan di lingkungan yang dirancang untuk meniru kekakuan jaringan muda dan tua. Sel-sel kondrosit muda tampak tua ketika diletakkan di permukaan yang kaku karena hilangnya Klotho, tetapi ketika para peneliti melindungi sel-sel dari kekakuan di lingkungannya, mereka mengamati kesehatan kondrosit.
“Hasil ini memberikan paradigma baru yang menarik yang akan menjadi penting bagi bidang ini dalam memahami hubungan antara pengerasan jaringan terkait usia dan risiko osteoarthritis dengan penuaan,” kata Hirotaka Iijima, Ph.D., PT, asisten profesor di Institute untuk Penelitian Lanjutan dan Sekolah Pascasarjana Kedokteran di Universitas Nagoya.
Menariknya, analisis mereka juga mengungkapkan bahwa kejadian osteoarthritis meningkat pada tikus jantan seiring bertambahnya usia, sementara tikus betina tidak menunjukkan timbulnya penyakit dan jaringan tulang rawan mereka umumnya terjaga. Temuan tak terduga ini berbeda dari respons yang diamati pada orang-orang, di mana wanita pasca-menopause secara signifikan lebih mungkin mengalami osteoartritis lutut parah daripada pria. Temuan ini memerlukan studi lebih lanjut, menurut penulis, dan sebuah proyek sedang dilakukan di lab Dr. Ambrosio untuk menguji efek menopause terhadap osteoartritis lutut pada tingkat molekuler.
Penelitian di masa depan bertujuan untuk mengatasi kesenjangan terapeutik dalam kondisi yang berkaitan dengan usia
Dengan temuan terbaru, para peneliti berencana untuk mempelajari apakah ada cara untuk mengintervensi proses penyakit yang mengarah ke osteoarthritis, seperti dengan menghalangi jalur yang menekan Klotho, bahkan dalam menghadapi lingkungan matriks ekstraseluler yang kaku. Mereka berharap temuan mereka dapat digunakan untuk mengembangkan pengobatan osteoarthritis dan kondisi lain yang disebabkan oleh penuaan.
“Kami tertarik untuk mengevaluasi apakah regulasi epigenetik Klotho dan faktor umur panjang lainnya oleh matriks ekstraseluler dapat membantu menjelaskan penurunan fungsional jaringan di seluruh sistem,” kata Dr. Ambrosio.
Selain Drs. Ambrosio dan Iijima, rekan penulis penelitian termasuk Gabrielle Gilmer, BCE, Kai Wang, Ph.D., Allison C., Bean, MD, Ph.D., Yuchen He, Hang Lin, Ph.D., Wan- Yee Tang, Ph.D., Daniel Lamont, Ph.D., Chia Tai, MS, Akira Ito, Ph.D., PT, Jeffrey J Jones, Ph.D. dan Christopher Evans, Ph.D.
Informasi lebih lanjut: Pengerasan matriks terkait usia secara epigenetik mengatur ekspresi α-Klotho dan membahayakan integritas kondrosit, Komunikasi Alam (2023). DOI: 10.1038/s41467-022-35359-2
Disediakan oleh Mass General Brigham
Kutipan: Mekanisme baru yang ditemukan di balik osteoartritis dapat menginformasikan pengobatan baru (2023, 10 Januari) diambil 10 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-mechanism-uncovered-osteoarthritis-treatments.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.