Kemanjuran lorlatinib pada pasien dengan MIBG avid relaps atau neuroblastoma yang digerakkan oleh ALK refraktori. Ditampilkan adalah plot air terjun yang meringkas perubahan persentase terbaik dari awal dalam aviditas MIBG (perubahan dalam skor Curie MIBG keseluruhan (lesi jaringan lunak dan tulang avid) dari skor awal MIBG Curie). Warna batang mewakili BOR menurut kriteria respons NANT 2.0. Kohort A1: pasien ≥12 bulan hingga <18 tahun yang dirawat di semua DL dengan lorlatinib agen tunggal; kohort A2: pasien berusia ≥18 tahun yang diobati dengan lorlatinib agen tunggal; kohort B2: pasien <18 tahun diobati dengan kombinasi lorlatinib dan topotecan/siklofosfamid. Kredit: Pengobatan Alam (2023). DOI: 10.1038/s41591-023-02297-5. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02297-5
Dalam langkah signifikan untuk pengobatan neuroblastoma, sekelompok peneliti internasional yang dipimpin oleh Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), Winship Cancer Institute of Emory University dan New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) Consortium telah menunjukkan bahwa terapi yang ditargetkan lorlatinib adalah aman dan efektif dalam mengobati neuroblastoma risiko tinggi.
Temuan ini, yang diterbitkan hari ini (3 April) di Nature Medicine, telah menghasilkan amandemen besar dalam uji klinis fase 3 Children’s Oncology Group (COG), yang telah memasukkan lorlatinib untuk neuroblastoma risiko tinggi yang digerakkan oleh ALK yang baru didiagnosis, serta amandemen yang direncanakan untuk uji coba fase 3 Eropa bekerja sama dengan International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma (SIOPEN).
“Hasil penelitian ini menarik bagi pasien dengan neuroblastoma berisiko tinggi yang tumornya memiliki perubahan genetik pada gen ALK dan yang tidak memiliki pilihan pengobatan target yang efektif untuk kanker yang sering mematikan ini,” kata penulis studi senior Yael P. Mossé, MD. , Profesor Pediatri di Pusat Kanker di Rumah Sakit Anak Philadelphia (CHOP). “Penelitian ini adalah puncak dari kerja puluhan tahun yang dimulai di CHOP dengan penemuan awal kami tentang mutasi ALK di neuroblastoma pada tahun 2008. Kesulitan yang kami alami dalam menargetkan ALK dengan crizotinib di neuroblastoma memotivasi kami untuk menemukan penghambat ALK yang lebih kuat.
“Kami mulai menguji lorlatinib di laboratorium pada tahun 2013 dan, sebagai hasil dari uji klinis ini, lorlatinib kini telah bergerak maju dalam uji coba fase 3 COG yang sangat penting, yang diharapkan akan mendukung persetujuan FDA untuk pengobatan ini. Ini berfungsi sebagai contoh terpenting di semua kanker pediatrik terjemahan maju dan mundur, di mana kami belajar dari sains dan dari pasien kami dan membuat keputusan secara real-time untuk mempercepat pengembangan agen baru ketika ada potensi dampak substantif.”
“Tanggapan klinis mendalam yang terlihat dalam uji coba ini, pada populasi kanker pediatrik yang sangat resisten terhadap terapi, memungkinkan kami untuk sekarang menawarkan lorlatinib ke perawatan garis depan untuk pasien yang baru didiagnosis dengan ALK yang bermutasi atau diperkuat neuroblastoma, populasi yang diketahui memiliki kelangsungan hidup yang lebih rendah dengan perawatan standar, terapi risiko tinggi,” kata penulis pertama studi tersebut dan salah satu ketua uji coba Kelly Goldsmith, MD, Co-Leader dari Discovery & Developmental Therapeutics Program di Winship Cancer Institute of Emory University, Director of the Program Terapi Neuroblastoma/MIBG di Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children’s Healthcare of Atlanta dan profesor pediatri di Emory University School of Medicine. “Uji coba ini benar-benar akan mengubah paradigma perawatan klinis dan meningkatkan hasil bagi pasien neuroblastoma kami.”
Neuroblastoma adalah kanker pediatrik agresif yang berkembang dari sel saraf awal, sering muncul sebagai tumor padat di dada atau perut. Penyakit ini menyumbang hingga 10% dari kematian akibat kanker anak-anak, dan tingkat kelangsungan hidup rendah — kurang dari 50% pasien dengan penyakit ini bertahan hidup, dan masih belum ada terapi kuratif yang diketahui untuk pasien yang kambuh, meskipun ada perbaikan baru-baru ini dalam penelitian kami. pemahaman tentang penyakit ini dan pengembangan pilihan pengobatan baru. Penyakit yang sangat menantang untuk disembuhkan, neuroblastoma dicirikan oleh berbagai jenis dan subtipe yang disebabkan oleh mutasi gen yang terpisah dan saling berinteraksi, yang hanya menambah kerumitan dalam merancang terapi yang rasional dan efektif.
Sebuah penemuan penting
Pada tahun 2008, Dr. Mossé dan rekannya menemukan bahwa gen anaplastic lymphoma kinase (ALK) menyebabkan sebagian besar kasus neuroblastoma bawaan yang langka. Sejak itu, dia dan rekannya dari seluruh dunia telah menyelidiki bagaimana mutasi pada gen ALK menyebabkan berbagai jenis neuroblastoma nonherediter. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa perubahan ALK abnormal mendorong sekitar 20% dari neuroblastoma risiko tinggi yang baru didiagnosis dan bahwa frekuensi ini jauh lebih tinggi di antara pasien yang kambuh.
Berdasarkan penemuan Dr. Mossé, pada tahun 2009 COG meluncurkan uji klinis untuk anak-anak penderita neuroblastoma yang menggunakan kembali crizotinib, penghambat ALK yang telah disetujui oleh FDA untuk mengobati orang dewasa dengan subtipe kanker paru-paru yang disebabkan oleh kelainan pada gen ALK. Uji coba fase 1/2 penting ini menghasilkan persetujuan FDA atas crizotinib untuk pasien anak dengan limfoma sel besar anaplastik ALK+ yang kambuh/refraktori dan untuk pasien anak dengan tumor miofibroblastik inflamasi ALK+ yang tidak dapat dioperasi/kambuh.
Perawatan generasi selanjutnya
Namun, meskipun crizotinib menunjukkan tingkat respons yang mengesankan pada kanker yang digerakkan oleh ALK lainnya, data dari uji coba COG fase 2 menunjukkan bahwa anak-anak dengan neuroblastoma memiliki tingkat respons hanya sekitar 15%, menggarisbawahi kebutuhan akan penghambat ALK generasi berikutnya yang akan menjadi lebih efektif.
Setelah menyaring banyak agen anti-ALK, para peneliti menemukan dalam tes praklinis bahwa lorlatinib, penghambat ALK dan ROS-1, melampaui hasil yang terlihat dengan crizotinib. Dengan memanfaatkan data tersebut, para peneliti dapat menguji keamanan, tolerabilitas, dan aktivitas anti-tumor lorlatinib dalam uji coba Fase 1 Konsorsium NANT pada anak pertama pada anak-anak, remaja, dan orang dewasa dengan neuroblastoma refraktori/kambuh yang digerakkan oleh ALK.
Pendekatan baru menunjukkan janji
Dalam uji coba NANT fase 1, para peneliti menemukan bahwa lorlatinib yang diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan kemoterapi aman dan dapat ditoleransi pada pasien anak, remaja, dan dewasa dengan neuroblastoma yang digerakkan oleh ALK yang kambuh / refraktori. Lorlatinib menunjukkan aktivitas klinis pada pasien dari segala usia yang menyimpan tiga mutasi ALK hotspot spesifik neuroblastoma, termasuk pasien yang sebelumnya telah menerima inhibitor ALK lainnya.
Sekitar 30% pasien di bawah usia 18 tahun merespons obat tersebut, dan sekitar 67% pasien di atas 18 tahun merespons. Pasien di bawah usia 18 tahun memiliki respons yang lebih baik jika dikombinasikan dengan kemoterapi, dengan 63% pasien merespons pengobatan kombinasi. Para peneliti mencatat bahwa pasien yang lebih muda yang diobati dengan lorlatinib saja — terutama mereka dengan amplifikasi onkogen yang disebut MYCN — memiliki respons yang lebih sedikit dibandingkan dengan pasien yang lebih tua.
Mereka menduga ini dapat mencerminkan heterogenitas dalam tumor pada pasien ini dan menunjukkan bahwa untuk pasien dengan mutasi MYCN, lorlatinib saja tidak akan cukup, tetapi menjanjikan ketika diberikan dalam kombinasi dengan kemoterapi. Memindahkan obat ini dengan cepat di awal untuk subset pasien dengan perubahan ALK memberikan kesempatan untuk mencari penyebab utama penyakit ini guna mencegah kekambuhan.
Profil keamanan lorlatinib di segala usia memiliki cakupan dan tingkatan yang serupa dengan yang dilaporkan dalam penelitian yang meneliti lorlatinib pada kanker paru-paru non-sel kecil. Pasien neuroblastoma yang menggunakan lorlatinib juga mengalami penambahan berat badan dan peningkatan lipid yang bersirkulasi, tetapi hal itu dapat ditangani dengan perawatan suportif dan manajemen diet.
Informasi lebih lanjut: Kelly C. Goldsmith et al, Lorlatinib dengan atau tanpa kemoterapi pada neuroblastoma refraktori/kambuh yang digerakkan oleh ALK: hasil uji coba fase I, Pengobatan Alam (2023). DOI: 10.1038/s41591-023-02297-5. www.nature.com/articles/s41591-023-02297-5
Disediakan oleh Rumah Sakit Anak Philadelphia
Kutipan: Lorlatinib ditemukan aman dan efektif untuk pasien dengan neuroblastoma risiko tinggi kambuhan/refrakter yang digerakkan oleh ALK (2023, 3 April) diambil 3 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-04-lorlatinib-safe -efektif-pasien-alk-driven.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.