Sebastian Walsh, mahasiswa doktoral1, Richard Merrick, mahasiswa doktoral1, Edo Richard, profesor neurologi23, Shirley Nurock, perwakilan pasien/pengasuh4, Carol Brayne, profesor kedokteran kesehatan masyarakat11Kesehatan Masyarakat Cambridge, Universitas Cambridge, Cambridge, UK2Departemen Neurologi, Donders Institute untuk Otak, Kognisi dan Perilaku, Pusat Medis Universitas Radboud, Nijmegen, Belanda3Departemen Kesehatan Masyarakat dan Pekerjaan, Amsterdam UMC, Universitas Amsterdam, Amsterdam, Belanda4London, UKKorespondensi ke: S Walsh sjw261{at}medschl.cam.ac.uk
Uji coba baru melaporkan sedikit hal untuk dirayakan bagi pasien dan perawat
Hasil terperinci dari uji coba terkontrol acak fase 3 dari lecanemab,1 obat antibodi monoklonal terbaru untuk penyakit Alzheimer, mendorong liputan media yang meramaikan era baru pengobatan modifikasi penyakit. Perawatan semacam itu telah lama diharapkan, untuk alasan yang berbeda, oleh pasien, dokter, peneliti, pemerintah, dan perusahaan obat. Namun, efek nol pada kognisi agen anti-amiloid lainnya,23 efek kecil pada kognisi yang dilaporkan untuk lecanemab, dan kekhawatiran tentang keamanan4 berarti diperlukan perspektif. Retorika hiperbolik memberi pasien dan keluarganya harapan palsu, yang harus ditangani oleh dokter, dan mencegah pengambilan keputusan peraturan.
Tidak seperti uji imunoterapi anti-amiloid sebelumnya, uji coba lecanemab menemukan hasil yang signifikan secara statistik, menunjukkan bahwa perbedaan yang dilaporkan antara kelompok plasebo dan kelompok perlakuan dalam tingkat penurunan kognitif rata-rata tidak mungkin disebabkan oleh kebetulan. Narasi yang berlaku adalah bahwa uji coba ini “berhasil” sementara yang lain “gagal”. Pada kenyataannya, lecanemab, seperti agen anti-amiloid lainnya, berhasil membersihkan amiloid dari otak. Izin ini tidak memiliki efek yang dapat dilihat pada kognisi dalam beberapa uji coba, efek yang sangat kecil dan tidak signifikan pada uji coba lainnya,23 dan efek signifikan yang sangat kecil pada uji coba terbaru. Bukti percobaan keseluruhan memberi tahu kita bahwa pembersihan amiloid yang berhasil pada orang dewasa dengan penyakit Alzheimer dini tidak memiliki efek atau efek kecil pada penurunan kognitif.23
Bermakna secara klinis?
Meskipun signifikan secara statistik, penurunan penurunan kognitif yang dilaporkan untuk lecanemab tidak serta merta mencerminkan peningkatan yang berarti bagi pasien atau keluarganya. Upaya sebelumnya untuk mengukur perbedaan minimum yang penting secara klinis dalam ukuran hasil utama percobaan—Clinical Dementia Rating (CDR) jumlah skor kotak (kisaran 0-18)—menyarankan bahwa perubahan minimum 0,98 pada gangguan kognitif ringan dan 1,63 pada penyakit Alzheimer ringan bermakna.5 Setelah 18 bulan pengobatan dengan lecanemab, perbedaan masing-masing sebesar 0,35 dan 0,62 untuk mereka yang mengalami gangguan kognitif ringan dan penyakit Alzheimer ringan,1 menurun drastis, mewakili hanya sekitar sepertiga dari apa yang terlihat seperti perbedaan penting secara klinis minimum .
Peserta uji coba sangat dipilih (70% dari mereka yang disaring untuk dimasukkan tidak memenuhi syarat) dengan usia rata-rata 71 tahun. Kriteria eksklusi ekstensif uji coba membatasi kemungkinan manfaat dunia nyata bagi kebanyakan orang dengan, atau berisiko, demensia. Demensia berkembang sebagian besar pada orang dewasa yang lebih tua dengan multimorbiditas dan campuran patologi yang kompleks, di mana patologi amiloid hanyalah salah satunya.67
Masalah keamanan
Seperti agen anti-amiloid lainnya, lecanemab hadir dengan masalah keamanan yang substansial. Selama uji coba, 12,6% (113/898) peserta yang diobati dengan lecanemab mengembangkan edema otak yang terdeteksi oleh pencitraan (kelompok plasebo 1,7%), 22% di antaranya bergejala. Selanjutnya 17,3% (plasebo 9%) mengalami pendarahan otak, hampir selalu tanpa gejala, meskipun efek jangka panjangnya tidak diketahui9; dan 6,9% (plasebo 2,9%) mengalami efek samping yang cukup parah sehingga menghentikan uji coba. Jumlah kematian pada kedua kelompok sebanding selama uji coba utama (lecanemab 6/898, plasebo 7/897), tetapi informasi lebih lanjut diperlukan tentang dua kematian yang dilaporkan selama perpanjangan label terbuka uji coba. Kedua peserta mengalami pendarahan otak, kemungkinan terkait dengan penggunaan lecanemab bersamaan dengan antikoagulan atau trombolisis.4
Kekhawatiran tambahan adalah kemungkinan “unblinding,” ketika seorang pasien, anggota keluarga, atau dokter menyimpulkan kelompok pengobatan dengan benar. Ini sangat bermasalah ketika ukuran hasil berasal dari laporan pasien atau informan. Meskipun analisis sensitivitas menunjukkan bahwa potensi unblinding dari edema serebral atau perdarahan tidak mempengaruhi hasil, tidak ada analisis serupa yang dilaporkan untuk reaksi terkait infus yang lebih umum (26,4% untuk lecanemab vs 7,4% untuk plasebo), meningkatkan kemungkinan bias.
Melihat ke depan
Seperti halnya aducanumab, 8 antibodi monoklonal lainnya, lecanemab jika dilisensikan kemungkinan menelan biaya puluhan ribu pound per tahun untuk setiap pasien. 10 Selain itu, sistem kesehatan perlu menyediakan pemindaian tomografi emisi positron atau pungsi lumbal untuk menentukan kelayakan, infus setiap dua minggu obat tanpa batas waktu, dan pencitraan resonansi magnetik berulang untuk memantau efek samping, yang semuanya jauh di luar kapasitas sebagian besar negara, bahkan negara dengan sistem perawatan kesehatan yang baik.
Secara kontroversial, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS melisensikan aducanumab melalui proses persetujuan yang dipercepat pada tahun 2021,8 dan preseden ini menunjukkan bahwa lecanemab juga dapat disetujui di AS. European Medicines Agency mensyaratkan adanya perbedaan minimal yang penting secara klinis,11 sehingga persetujuan di Eropa tampaknya lebih kecil kemungkinannya. Sebelum menilai aducanumab, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) di Inggris meminta data tentang hasil yang penting bagi pasien dan perawat, seperti gejala perilaku dan waktu untuk institusionalisasi.12 Lecanemab tidak tersedia.
Tekanan untuk persetujuan dan penggunaan klinis cenderung sengit. Dilihat secara objektif, bagaimanapun, lecanemab bukanlah harapan untuk “pengubah permainan”. Sebaliknya, itu adalah bukti lebih lanjut bahwa terapi anti-amiloid tidak menghasilkan manfaat yang bermakna secara klinis bagi orang dengan penyakit Alzheimer. Ditimbang dengan skala dan tingkat keparahan efek samping dan hambatan praktis substansial untuk penggunaan luas, lecanemab tidak mungkin mewakili keseimbangan risiko-manfaat yang menguntungkan bagi pasien atau nilai uang untuk sistem kesehatan.
Sebaliknya, kita memerlukan tindakan kebijakan yang berarti untuk mengurangi risiko demensia,13 diversifikasi target modifikasi penyakit, dan pendanaan yang lebih baik untuk implementasi intervensi non-farmakologis dengan manfaat yang terbukti bagi orang yang hidup dengan demensia.1415
Catatan kaki
Kepentingan yang bersaing: BMJ telah menilai bahwa tidak ada hubungan keuangan yang mendiskualifikasi dengan perusahaan komersial. Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan lain.
Provenance dan peer review: Ditugaskan; tidak ditinjau oleh rekan eksternal.