Kredit: Domain Publik Unsplash/CC0
Terlepas dari janji obat baru yang mempromosikan kematian sel kanker pada orang dengan leukemia myeloid akut, sel leukemia sering mengadopsi fitur yang memungkinkan mereka menghindari efek obat dalam waktu satu tahun.
Sekarang, penelitian baru menggunakan sampel jaringan manusia dan model tikus telah menemukan bahwa resistensi sel leukemia terhadap obat yang diresepkan secara luas yang disebut venetoclax terjadi karena peningkatan cepat dalam kerusakan dan pergantian mitokondria, struktur di dalam sel yang membantu menjalankan fungsinya. Selain perannya dalam menghasilkan energi, mitokondria juga memberi tahu sel untuk mati dalam kondisi buruk tertentu.
Proses “kematian sel terprogram” ini sering salah pada kanker. Mitokondria yang rusak juga dapat mengalami bentuk “makan sendiri” yang disebut mitophagy yang mencegahnya mengirimkan “sinyal kematian”.
Dipimpin oleh para ilmuwan di NYU Langone Health dan Perlmutter Cancer Center, studi tersebut menunjukkan bahwa mitophagy membantu sel-sel leukemia untuk menghindari efek membunuh venetoclax, obat dalam kelas obat yang dikenal sebagai mimetik BH3.
Diterbitkan dalam jurnal Cancer Discovery online 24 April, para peneliti menemukan bahwa tingkat beberapa gen yang terkait dengan mitophagy meningkat pada 20 sampel pasien leukemia dibandingkan dengan kontrol normal. Tingkat gen ini bahkan lebih tinggi pada sampel dari pasien leukemia dengan resistensi obat daripada pasien leukemia yang tidak. Yang paling menonjol adalah peningkatan ekspresi gen untuk Mitofusin-2 (MFN2), yang mengkode protein kunci di membran luar mitokondria.
Eksperimen lebih lanjut menggunakan tikus yang ditransplantasikan sumsum tulang dari pasien leukemia myeloid akut menunjukkan bahwa obat chloroquine, penghambat mitophagy yang dikenal, memulihkan kemampuan venetoclax untuk membunuh sel kanker.
“Mengatasi resistensi terhadap obat mimetik BH3 seperti venetoclax memiliki signifikansi klinis yang unik karena obat ini sering digunakan untuk mengobati orang dengan leukemia myeloid akut,” kata rekan peneliti utama studi Christina Glytsou, Ph.D., mantan peneliti postdoctoral di NYU Grossman School of Medicine dan sekarang menjadi asisten profesor di Rutgers University.
“Leukemia myeloid akut terkenal sulit diobati, dengan kurang dari sepertiga dari mereka yang terkena dampak hidup lebih lama dari lima tahun setelah diagnosis mereka, jadi penting untuk memaksimalkan dampak dari terapi yang ada,” kata rekan peneliti utama studi Xufeng Chen, Ph.D. .D., instruktur di Departemen Patologi di NYU Grossman.
“Temuan praklinis kami menunjukkan bahwa menggabungkan mimetik BH3 seperti venetoclax dengan MFN2 atau inhibitor mitofag umum dapat berfungsi sebagai terapi masa depan untuk leukemia myeloid akut, karena perawatan obat saat ini terhenti karena resistensi obat,” kata peneliti senior studi Iannis Aifantis, Ph.D. .D.
Aifantis, Profesor Hermann M. Biggs dan ketua Departemen Patologi di NYU Grossman dan Perlmutter, mengatakan tim peneliti berencana merancang uji klinis untuk menguji apakah klorokuin, bila digunakan dalam kombinasi dengan venetoclax, mencegah resistensi obat pada orang dengan penyakit akut. leukemia mieloid.
Berbicara tentang hasil studi lain, para peneliti mengatakan bahwa mereka tidak hanya menemukan bahwa MFN2 terlalu aktif pada orang dengan penyakit yang resistan terhadap obat, tetapi juga bahwa sel kanker yang terpapar senyawa pemicu kematian sel serupa menunjukkan peningkatan dua kali lipat dalam tingkat mitophagy.
Pengujian tambahan pada sel kanker yang direkayasa untuk kekurangan MFN2 menunjukkan peningkatan kepekaan terhadap obat yang mirip dengan venetoclax dibandingkan dengan sel yang memiliki MFN2 fungsional. Studi baru dan penelitian sebelumnya oleh tim yang menunjukkan mitokondria cacat dalam sel leukemia yang resistan terhadap obat menegaskan bahwa peningkatan mitofag adalah sumber masalahnya.
Leukemia myeloid akut, bentuk leukemia dewasa yang paling umum, berasal dari sel sumsum tulang dan melibatkan penumpukan cepat sel darah abnormal. Kanker darah mengakibatkan kematian lebih dari 11.500 orang Amerika setiap tahunnya. Perawatan saat ini termasuk kemoterapi dan sejumlah terapi obat yang ditargetkan. Transplantasi sumsum tulang juga telah digunakan ketika pilihan lain gagal.
Informasi lebih lanjut: Christina Glytsou et al, Mitophagy mempromosikan resistensi terhadap mimetik BH3 pada leukemia myeloid akut, Cancer Discovery (2023). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0601
Disediakan oleh NYU Langone Health
Kutipan: Kombinasi obat memulihkan kemampuan pengobatan terdepan untuk memberi sinyal kematian sel kanker darah (2023, 24 April) diambil 24 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-04-drug-combination-ability-treatment- death.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.