Kiri: Jaringan paru-paru tikus dengan kanker paru-paru non-sel kecil bermutasi LKB1. Kanan: Jaringan paru-paru setelah diobati dengan trametinib dan entinostat menunjukkan tumor yang semakin kecil. Kredit: Institut Salk
Perawatan kanker telah lama bergerak menuju personalisasi—menemukan obat yang tepat yang bekerja untuk tumor unik pasien, berdasarkan pola genetik dan molekuler tertentu. Banyak dari terapi bertarget ini sangat efektif, tetapi tidak tersedia untuk semua jenis kanker, termasuk kanker paru-paru sel kecil (NSCLC) yang memiliki mutasi genetik LKB1.
Sebuah studi baru yang dipimpin oleh Salk Institute Profesor Reuben Shaw dan mantan postdoctoral fellow Lillian Eichner, sekarang asisten profesor di Northwestern University, mengungkapkan trametinib dan entinostat yang disetujui FDA (yang saat ini dalam uji klinis) dapat diberikan bersamaan untuk menghasilkan lebih sedikit dan lebih kecil tumor pada tikus dengan NSCLC bermutasi LKB1.
Temuan ini dipublikasikan di Science Advances pada 17 Maret 2023.
“Untuk kasus kanker paru-paru non-sel kecil dengan mutasi LKB1, pengobatan kemoterapi dan imunoterapi standar tidak efektif,” kata Shaw, penulis studi senior dan koresponden, dan direktur Salk’s Cancer Center. “Temuan kami menunjukkan ada cara untuk menargetkan kasus ini dengan menggunakan obat yang disetujui FDA atau sudah dalam uji klinis, sehingga pekerjaan ini dapat dengan mudah digunakan untuk uji klinis pada manusia.”
Sekitar 20 persen dari semua NSCLC memiliki mutasi genetik LKB1, yang berarti tidak ada terapi target yang efektif saat ini di pasaran untuk pasien dengan jenis kanker ini. Untuk membuat terapi yang dapat menargetkan mutasi LKB1, para peneliti beralih ke histone deacetylases (HDACs). HDAC adalah protein yang terkait dengan pertumbuhan tumor dan metastasis kanker, dengan ekspresi berlebih yang khas pada tumor padat.
Beberapa obat penghambat HDAC sudah disetujui FDA (aman untuk digunakan manusia) untuk bentuk limfoma tertentu, tetapi data tentang kemanjurannya pada tumor padat atau apakah tumor yang mengandung perubahan genetik tertentu mungkin menunjukkan potensi terapeutik yang tinggi masih kurang.
Berdasarkan temuan sebelumnya yang menghubungkan gen LKB1 dengan tiga HDAC lain yang semuanya bergantung pada HDAC3, tim memulai dengan melakukan analisis genetik HDAC3 pada model tikus NSCLC, menemukan peran kritis tak terduga untuk HDAC3 dalam berbagai model. Setelah menetapkan bahwa HDAC3 sangat penting untuk pertumbuhan tumor mutan LKB1 yang sulit diobati, para peneliti selanjutnya memeriksa apakah pemblokiran HDAC3 secara farmakologis dapat memberikan efek yang sama kuatnya.
Tim ingin tahu tentang pengujian dua obat, entinostat (penghambat HDAC dalam uji klinis yang diketahui menargetkan HDAC1 dan HDAC3) dan trametinib yang disetujui FDA (penghambat untuk kelas enzim berbeda yang terkait dengan kanker). Tumor sering menjadi kebal terhadap trametinib dengan cepat, tetapi pengobatan bersama dengan obat yang menghambat aliran protein HDAC3 membantu mengurangi resistensi ini.
Karena protein tersebut bergantung pada HDAC3, para peneliti percaya bahwa obat yang menargetkan HDAC3—seperti entinostat—akan membantu mengelola resistensi trametinib juga.
Setelah merawat tikus dengan kanker paru-paru bermutasi LKB1 dengan rejimen pengobatan variabel selama 42 hari, tim menemukan bahwa tikus yang diberi entinostat dan trametinib memiliki volume tumor 79 persen lebih sedikit dan tumor 63 persen lebih sedikit di paru-paru mereka daripada tikus yang tidak diobati. Selain itu, tim mengonfirmasi bahwa entinostat adalah pilihan pengobatan yang layak dalam kasus di mana tumor resisten terhadap trametinib.
“Kami pikir seluruh kelas enzim HDAC secara langsung terkait dengan penyebab kanker paru-paru mutan LKB1. Tetapi kami tidak mengetahui peran spesifik HDAC3 dalam pertumbuhan tumor paru-paru,” kata Eichner, penulis first dan co-corresponden. “Kami sekarang telah menunjukkan bahwa HDAC3 sangat penting dalam kanker paru-paru, dan itu adalah kerentanan druggable dalam resistensi terapeutik.”
Temuan ini dapat mengarah pada uji klinis untuk menguji rejimen baru pada manusia, karena entinostat sudah dalam uji klinis dan trametinib disetujui FDA. Yang penting, Shaw melihat penemuan ini sebagai transformatif untuk kanker di luar NSCLC, dengan penerapan potensial pada limfoma, melanoma, dan kanker pankreas.
“Laboratorium kami telah berkomitmen bertahun-tahun untuk proyek ini, mengambil langkah kecil dan berarti menuju temuan ini,” kata Shaw, pemegang Kursi William R. Brody. “Ini benar-benar kisah sukses tentang bagaimana sains penemuan dasar dapat mengarah pada solusi terapeutik dalam waktu yang tidak terlalu lama.”
“Laboratorium independen saya beruntung menjadi bagian dari Pusat Kanker Lurie di Fakultas Kedokteran Feinberg di Universitas Northwestern, yang sangat mendukung penelitian translasi. Kami berharap lingkungan ini akan memfasilitasi inisiasi uji klinis berdasarkan temuan ini, ” kata Eichner.
Informasi lebih lanjut: Lillian Eichner et al, HDAC3 sangat penting dalam perkembangan tumor dan resistensi terapeutik pada kanker paru-paru non-sel kecil mutan Kras, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.add3243. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add3243
Disediakan oleh Institut Salk
Kutipan: Kombinasi obat baru bekerja sama untuk mengurangi tumor paru-paru pada tikus (2023, 17 Maret) diambil 18 Maret 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-combination-drugs-lung-tumors-mice.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.