Jeffrey K AronsonPusat Kedokteran Berbasis Bukti, Departemen Nuffield Ilmu Kesehatan Perawatan Primer, Universitas Oxford, Oxford, UKTwitter @JKAronson
Dalam mencari bukti efek samping obat dan reaksi obat yang merugikan, mereka yang bekerja di farmakovigilans mengenali fenomena sinyal yang menimbulkan kecurigaan hubungan kausal antara obat dan efek atau reaksi yang merugikan. Manfred Hauben dan saya, berdasarkan etimologi, penggunaan, definisi sebelumnya, dan proses yang terlibat, telah mendefinisikan sinyal dugaan kausalitas sebagai berikut:
sinyal kausalitas yang dicurigain. informasi yang muncul dari satu atau beberapa sumber (termasuk observasi dan eksperimen), yang menyarankan asosiasi kausal baru yang berpotensi, atau aspek baru dari asosiasi yang diketahui, antara intervensi dan peristiwa atau rangkaian peristiwa terkait, baik merugikan atau menguntungkan, yang akan memerintahkan perhatian peraturan, masyarakat, atau klinis, dan dinilai memiliki kemungkinan yang cukup untuk membenarkan verifikasi dan, bila perlu, tindakan perbaikan
Definisi ini, dengan sedikit variasi, diterbitkan ulang oleh Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) pada tahun 2010 dan diadopsi oleh salah satu kelompok kerjanya pada tahun 2020. Kami menganggap ini sebagai sinyal persetujuan definisi tersebut.
Sinyal
Secara etimologis, isyarat adalah tanda yang dalam arti tertentu menunjukkan jalan. Dengan ekstensi itu menuntut untuk diikuti. Memang, kecuali diikuti, nilainya kecil, dan kegagalan untuk mengikuti sinyal dapat menyebabkan kesulitan, atau bahkan bencana. Seseorang berpikir, misalnya, tentang kegagalan mengikuti instruksi yang diberikan oleh serangkaian sinyal lalu lintas. Regimen dosis yang dipublikasikan adalah sinyal yang menunjukkan bagaimana obat harus digunakan, dan sinyal farmakovigilans memperingatkan tentang potensi efek atau reaksi obat yang merugikan, yang harus diperhatikan dan ditindaklanjuti dengan studi yang lebih rinci.
Sinyal kata mungkin berasal dari salah satu dari dua akar bahasa IndoEropa yang serupa, SEK, to cut atau SEKW, to follow. Keduanya memberi kita banyak turunan bahasa Inggris.
SEK, melalui kata kerja Latin secare, memotong, memberi kita garis potong, bagian dan vena, sektor, dan segmen; menambahkan prefiks kita mendapatkan dissect, insect, intersect, resect, dan transect.
SEKW, melalui kata kerja Latin sequor, mengikuti, memberi kita sekuel, berurutan, konsekuen, selanjutnya, dan patuh; segue dan seguidilla; menuntut, terjadi, dan mengejar; jas, suite, dan pelamar; mengeksekusi, menganiaya, dan mengadili.
Kata “sekte” itu ambigu. Dalam arti yang sekarang sudah usang, itu berarti potongan dari tanaman, dari SEK. Namun, dalam pengertiannya yang paling modern, ini berarti sekelompok orang yang terorganisir, seringkali, meskipun tidak selalu, disatukan oleh kepercayaan agama. Itu mungkin berasal dari SEKW; anggota sekte mengikuti pemimpin mereka dan membentuk masyarakat. Atau mungkin berasal dari SEK, sebagai versi singkat dari frase Latin via secta, menyiratkan sebuah kelompok yang memotong jalan hidupnya sendiri dan memisahkan diri dari orang lain.
Kata benda bahasa Latin signum berarti tanda, mungkin karena terpotong pada permukaan, seperti batu, seperti cincin meterai yang terpotong menjadi lilin, atau mungkin karena merupakan tanda dari sesuatu yang harus diikuti. Makna lain yang menyiratkan mengikuti termasuk bendera (sesuatu yang diikuti seorang prajurit) dan isyarat. Dari signum kita mendapatkan seal dan sigil dan tentu saja sign dan turunannya,assign, consignia, design and designate, resign, dan insignia. Sinyal datang kepada kita dari kata benda kuasi-kata sifat Latin Akhir yang berasal dari signum, signallis, sebuah plang, dan signalle, sebuah papan nama.
Informasi farmakovigilans
Ketika membahas definisi farmakovigilans1 dan pengawasan di tempat lain,2 saya menyebutkan istilah “sinyal” beberapa kali, mengacu pada pengertian khusus dalam farmakovigilans. Dan, seperti sinyal listrik misalnya, sinyal farmakovigilans menyampaikan informasi spesifik tentang sumbernya dan, seperti sinyal lalu lintas, memacu seseorang untuk bertindak atau bahkan menuntutnya. Informasi yang disampaikannya adalah tentang dugaan reaksi obat yang merugikan dan tindakan yang dituntutnya adalah verifikasi atau sanggahan.
Efek samping obat dan reaksi terhadapnya tidak dipelajari dengan baik selama fase awal pengembangan obat. Studi awal biasanya terlalu kecil untuk mendeteksi apa pun kecuali hasil merugikan yang paling umum, dan uji coba acak biasanya dirancang untuk mendeteksi manfaat daripada bahaya. Ungkapan “ditoleransi dengan baik” terlalu sering digunakan saat mendeskripsikan obat dalam pengembangan awal dan bahkan terkadang saat reaksi merugikan diamati dalam uji klinis.
Pada tahap perkembangan selanjutnya, efek samping cenderung tidak terdokumentasi dengan baik dalam uji klinis. Bahkan jika mereka telah dikumpulkan, yang seringkali tidak demikian, mereka mungkin tidak dilaporkan di antara hasil yang dipublikasikan, dan bahkan jika dilaporkan, mereka mungkin dilaporkan tidak lengkap. Konsekuensinya, meskipun tinjauan sistematik efek samping dalam uji klinis acak dimungkinkan, peringatan mungkin harus dikeluarkan. Sebagai contoh, dalam tinjauan sistematis dari 183 studi tentang penggunaan antibiotik makrolida yang melibatkan 252.886 peserta, penulis melaporkan bahwa “beberapa percobaan dengan jelas mencantumkan efek samping sebagai hasil, melaporkan metode yang digunakan untuk memunculkan efek samping, atau bahkan merinci jumlahnya. orang yang mengalami efek samping pada kelompok intervensi dan plasebo.”3
Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa banyak informasi tentang efek samping pada orang yang memakai obat berasal dari laporan anekdotal.
Reaksi antara mata
Dalam beberapa kasus, satu atau tidak lebih dari segelintir laporan kasus cukup untuk memberatkan suatu obat karena menyebabkan reaksi yang merugikan. Misalnya, tromboflebitis di dekat tempat penyisipan kateter ke dalam vena kecil segera setelah memasukkan obat kemungkinan besar disebabkan oleh obat tersebut; amiodarone memberikan contohnya.4 Pada tahun 2006 Manfred Hauben dan saya menjelaskan empat jenis reaksi semacam itu dan menyebutnya sebagai reaksi “di antara mata”, karena ketika terjadi hubungan kausatif dengan obat sudah jelas—itu menyebabkan trauma interokular ( hits Anda antara mata).5 Berikut adalah empat kategori, dengan contoh dan perbandingan berdasarkan analogi kejahatan:
● deposisi jaringan ekstraseluler atau intraseluler dari obat atau metabolit; dalam hal ini lesi harus dapat diakses untuk pemeriksaan, misalnya dengan biopsi; batu ginjal yang sebagian besar atau secara eksklusif terdiri dari obat akan memenuhi syarat sebagai reaksi merugikan di antara mata terhadap obat tersebut6; ini dianalogikan dengan menangkap pelakunya di tempat kejadian perkara;
● lokasi anatomi atau pola cedera tertentu; contohnya termasuk kerusakan karena ekstravasasi obat pada tempat pemberian intravena7 dan ulserasi karena aspirin topikal8; hal ini dianalogikan dengan menyaksikan pelaku melakukan kejahatan;
● disfungsi fisiologis atau kerusakan jaringan secara langsung yang dapat dibuktikan dengan pengujian fisikokimia; pengujian photopatch untuk reaksi fotoalergi memberikan contoh, jika disertai dengan prosedur kontrol yang tepat untuk menghindari masalah hasil positif palsu dan negatif palsu9; ini analog dengan menciptakan kembali TKP di hadapan tersangka;
● infeksi akibat pemberian agen yang berpotensi infektif atau karena kontaminasi yang dapat dibuktikan; hepatitis granulomatosa setelah pemberian BCG ke dalam kandung kemih untuk karsinoma sel transisional, di mana organisme penyebab dapat diidentifikasi sama, adalah contohnya10; hal ini dianalogikan dengan mengidentifikasi pelaku dari sidik jari yang tertinggal di TKP.
Sinyal farmakovigilans
Dalam kebanyakan kasus anekdot tunggal tidak akan cukup untuk membangun kausalitas. Namun, sejumlah besar laporan anekdot dapat memberikan sinyal bahwa sesuatu sedang terjadi. Database besar, seperti Vigibase Organisasi Kesehatan Dunia, yang mengumpulkan laporan anekdotal dari pusat farmakovigilans di seluruh dunia, dapat mendeteksi sinyal tersebut.11 Sumber data yang dapat berkontribusi untuk mendeteksi sinyal kausalitas yang dicurigai termasuk individualitas (yaitu anekdot tunggal atau rangkaian kasus ), studi observasional (seperti studi kasus-kontrol), dan studi intervensi (percobaan acak, tinjauan tunggal atau sistematis dan meta-analisis). Informasi dari sumber non-klinis, seperti penelitian in vitro dan hewan, juga dapat berkontribusi.
Fitur penting dari sinyal farmakovigilans adalah:
● didasarkan pada laporan hubungan antara intervensi atau intervensi dan kejadian atau rangkaian kejadian terkait (misalnya sindrom), termasuk semua jenis bukti (klinis atau eksperimental);
● setiap sinyal mewakili asosiasi yang baru dan penting serta belum pernah diselidiki dan disangkal sebelumnya;
● sinyal mendorong penyelidikan lebih lanjut, apakah untuk memverifikasi atau menyangkalnya dari bukti yang lebih baik atau mencari cara untuk mencegah atau meminimalkan efek yang merugikan;
● asosiasi kejadian-intervensi yang tidak terkait dengan kausalitas atau risiko dengan tingkat kemungkinan tertentu dan kemasukakalan ilmiah tidak boleh dianggap sebagai sinyal.
Ketika cukup banyak laporan tentang hubungan antara intervensi dan peristiwa terakumulasi, uji statistik, seperti rasio pelaporan proporsional,12 penyusutan gamma Poisson,13 dan jaringan saraf Bayesian,14 memberikan bukti bahwa hubungan tersebut signifikan secara statistik. Saat itulah asosiasi dapat dinyatakan sebagai sinyal. Hal ini mengarah pada konsep sinyal pelaporan yang tidak proporsional, yang mengacu pada keluaran numerik dari analisis disproporsionalitas, ketika frekuensi kejadian buruk yang terkait dengan intervensi tertentu secara signifikan melebihi frekuensi yang terkait dengan semua intervensi lain yang digabungkan. .15
Sinyal tidak membuktikan kausalitas, tetapi memberikan bukti dugaan hubungan kausal yang cukup untuk perumusan hipotesis dan studi lebih lanjut.
Mendefinisikan sinyal dan subtipenya
Berdasarkan ciri-ciri ini, Manfred Hauben dan saya mengusulkan definisi berikut dari sinyal dugaan kausalitas16:
sinyal kausalitas yang dicurigain. informasi yang muncul dari satu atau beberapa sumber (termasuk observasi dan eksperimen), yang menyarankan asosiasi kausal baru yang berpotensi, atau aspek baru dari asosiasi yang diketahui, antara intervensi dan peristiwa atau serangkaian peristiwa terkait, baik merugikan atau menguntungkan, [which would command regulatory, societal, or clinical attention, and] dinilai memiliki kemungkinan yang cukup untuk membenarkan verifikasi [and, when necessary, remedial] tindakan
Definisi ini diterbitkan ulang oleh Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) pada tahun 2010, dengan kata “that” menggantikan bagian tanda kurung pertama dan penghilangan bagian tanda kurung kedua.17 Kemudian diadopsi oleh Kelompok Kerja CIOMS, dengan amandemen lebih lanjut, menghilangkan bagian setelah “menguntungkan”.18
Kami juga mengusulkan definisi berikut untuk subtipe sinyal:
sinyal terverifikasi. sinyal dugaan kausalitas yang telah diverifikasi baik oleh sifat atau sumbernya (misalnya anekdot definitif atau asosiasi meyakinkan yang muncul langsung dari RCT) atau dengan studi verifikasi formal
sinyal dibantah. sinyal dugaan kausalitas yang telah mengalami percobaan verifikasi dan telah dibantah
sinyal tak tentu. sinyal dugaan kausalitas yang telah mengalami percobaan verifikasi dan belum diverifikasi atau dibantah
Yang pertama juga diterbitkan ulang di CIOMS VIII pada tahun 2010,17 yang kami anggap sebagai tanda persetujuan.