David B Ross, profesor kedokteran klinis asosiasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas George Washingtonrossdb{at}gwu.edu
Sebelum tahun 1962, undang-undang federal AS tidak mewajibkan bukti keefektifan pra-pemasaran untuk obat-obatan. Tetapi sidang senat yang mengungkapkan iklan palsu obat-obatan yang tersebar luas — bersama dengan bencana keamanan thalidomide — mendorong Kongres untuk bertindak. Sejak saat itu, persetujuan Aplikasi Obat Baru (NDA) oleh Food and Drug Administration AS memerlukan bukti “bukti substansial” keefektifan. Bukti ini didefinisikan sebagai hasil dari “penyelidikan yang memadai dan terkontrol dengan baik, termasuk penyelidikan klinis,”1 dengan bukti tersebut juga diperlukan untuk mengiklankan klaim keamanan dan efektivitas. Tinjauan National Academy of Sciences menggarisbawahi perlunya mandat ini, menemukan lebih dari 30% obat yang dipasarkan sebelum tahun 1962 tidak efektif.2
Peraturan FDA yang dapat ditegakkan secara hukum merinci apa arti “bukti substansial” dan “penyelidikan yang memadai dan terkontrol dengan baik” secara lebih mendalam, dilengkapi dengan pedoman untuk industri yang, meskipun tidak mengikat secara hukum, menjelaskan interpretasi FDA saat ini tentang kewajiban hukum produsen obat.3 Betapapun tidak sempurnanya, penegakan FDA terhadap ketentuan ini meyakinkan para pemberi resep, pasien, dan pembayar bahwa klaim keefektifan didasarkan pada sains, bukan fiksi ilmiah. Tinjauan FDA yang diterbitkan menunjukkan defisiensi kemanjuran, seluruhnya atau sebagian, yang mendasari penolakan awal terhadap 89 dari 151 NDA (59%), menyoroti kebutuhan berkelanjutan akan kewaspadaan di bagian depan ini.4
Namun, seperti yang dilaporkan Peter Doshi dalam The BMJ,5 FDA menumbangkan standar hukum untuk efektivitas dalam persetujuan Recarbrio tahun 2019, kombinasi dosis tetap imipenem, cilastatin, dan relebactam. Sementara FDA sebelumnya telah menyetujui produk dengan bukti efektivitas marjinal, 6 persetujuan Recarbrio NDA mengejutkan mengingat kurangnya bukti efektivitas yang substansial dan tidak adanya penyelidikan klinis yang memadai dan terkontrol dengan baik pada indikasi minat yang sebenarnya.
Terlepas dari pelanggaran standar hukum dan peraturan yang mengerikan ini, pejabat FDA menyatakan bukti substansial untuk hadir, mengutip penelitian pada hewan dan laboratorium. Namun, undang-undang federal dan peraturan FDA sendiri memungkinkan studi non-klinis yang memadai dan terkontrol dengan baik sebagai bukti substansial hanya ketika studi klinis yang memadai dan terkontrol dengan baik tidak layak atau tidak etis, yang tidak terjadi pada Recarbrio.7
Persetujuan Recarbrio bahkan lebih meresahkan karena penyimpangan lain yang tidak dapat dijelaskan dari prinsip-prinsip dasar ilmiah, peraturan, dan prosedural. Ini termasuk kegagalan untuk meminta “setiap komponen aktif [of a fixed dose combination drug] berkontribusi terhadap efek yang diklaim untuk produk tersebut.”8 Kesimpulan FDA bahwa Recarbrio paling baik tidak mengurangi kemanjuran obat yang disetujui hampir tidak dapat dianggap sebagai demonstrasi bahwa komponen “berkontribusi pada efek yang diklaim untuk produk tersebut.” Selain itu, direktur kantor yang bertanggung jawab atas keputusan persetujuan diminta untuk memberikan “alasan untuk persetujuan atau ketidaksetujuan dengan tim peninjau dan direktur divisi.”9 Namun, untuk Recarbrio, “peninjauan” oleh direktur kantor dan divisi direktur yang bertanggung jawab atas persetujuannya terdiri dari sembilan kata: “Saya setuju dengan penilaian dan rekomendasi tim peninjau.”
Akhirnya, terlepas dari semua cacat NDA, FDA memutuskan untuk tidak menyajikannya ke komite penasehat FDA, seperti yang diminta oleh undang-undang, 10 atas dasar pernyataan yang mencengangkan bahwa “tidak ada masalah kontroversial yang akan mendapat manfaat dari diskusi komite penasehat. ” Ketiadaan penyelidikan klinis yang memadai dan terkontrol dengan baik dalam NDA biasanya akan menyebabkan FDA menganggap aplikasi tersebut tidak dapat disetujui secara langsung dan bahkan menolak untuk meninjaunya.11 Hebatnya, FDA memberikan tinjauan prioritas kepada Recarbrio, mempersingkat waktu untuk persetujuan sebesar 40%. Yang lebih luar biasa lagi, FDA menunjuk Recarbrio sebagai kualifikasi untuk mendapatkan insentif keuangan yang ditujukan untuk mendorong pengembangan obat untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh organisme resisten—meskipun tidak ada bukti substansial bahwa Recarbrio benar-benar mengobati infeksi semacam itu.12
Budaya ilmiah
Apa yang menyebabkan turunnya ilmu kultus kargo ini? Sebagian besar kesalahan harus disebabkan oleh ketergantungan FDA pada biaya pengguna yang dibayar industri. Selama tiga dekade terakhir proporsi anggaran obat tahunan FDA yang terdiri dari biaya tersebut telah meningkat dari kurang dari 10% (tahun fiskal 1994) menjadi lebih dari dua pertiga (tahun fiskal 2023).1314 Selain itu, “fleksibilitas regulasi ” yang diberikan oleh Undang-Undang Modernisasi FDA tahun 1997 dan Undang-Undang Penyembuhan Abad 21 telah membentuk kebiasaan, memungkinkan kepemimpinan dan manajer FDA untuk menyangkal realitas ilmiah dengan mendefinisikan efektivitas ke bawah. Dalam upayanya untuk menghindari pilihan sulit dan keputusan sulit, FDA semakin merangkul uji coba non-inferioritas (atau sebaliknya), mengabaikan masalah regulasi, klinis, dan etika serius yang disebabkan oleh penyalahgunaannya.15
Namun, korupsi budaya ilmiah FDA tetap menjadi penyebab utama yang mendorong penurunan standar keamanan dan efektivitas. Selama masa jabatan saya di FDA, para manajer akan dengan kagum berbicara tentang “menyusun persetujuan”, seolah-olah itu adalah demonstrasi terampil dari peraturan perundang-undangan daripada tindakan rekayasa ilmiah. Persetujuan Recarbrio mengilustrasikan bahwa situasinya, jika ada, memburuk sejak saat itu. Permusuhan kepemimpinan FDA yang terus berlanjut terhadap tinjauan sejawat yang bermakna, transparansi, dan akuntabilitas meredupkan prospek pembaruan diri institusional. Begitu juga dengan kegagalan jalur internal yang banyak dipuji untuk ketidaksepakatan, yang jumlahnya tidak lebih dari sinyal kebajikan.16
Transparansi
Apa yang dapat dilakukan terhadap situasi yang suram ini? Langkah pertama adalah mengakui bahwa ada masalah—bahwa kemerosotan ilmu pengetahuan di FDA telah menjadi tidak terkendali. Lima belas tahun yang lalu, dalam sebuah esai tajam, Peter Barton Hutt, penasihat utama FDA dari tahun 1971 hingga 1975, menulis bahwa “sains di [FDA] hari ini berada dalam posisi genting” dan bahwa “badan tersebut hampir tidak bergantung pada ujung jarinya.”17 Memperingatkan bahwa biaya pengguna telah merusak sains dan kredibilitas FDA sekaligus menyamarkan kerusakan, dia meminta Kongres untuk mendanai FDA secara memadai. Meskipun sarat politik, mengurangi ketergantungan FDA pada biaya pengguna akan melibatkan kurang dari 0,2% dari anggaran federal tahunan. Ini akan menjadi harga kecil yang harus dibayar untuk memeriksa korosi berkelanjutan dari integritas ilmiah agensi dengan biaya pengguna.
Langkah kedua—dan lebih dapat dicapai—membutuhkan peningkatan akses publik ke informasi yang diterima oleh FDA, alasannya, dan keputusannya. Selain memungkinkan tinjauan sejawat yang bermakna dan keterlibatan oleh penyedia, pasien, peneliti, organisasi layanan kesehatan, dan produsen obat dengan FDA atas dasar ilmiah atas tindakannya, peningkatan transparansi akan menyoroti nilai FDA sebagai penghasil informasi.18 Lima puluh tahun yang lalu badan tersebut mengeluarkan peraturan yang memberikan wewenang luas untuk mengungkapkan data keamanan dan efektivitas.19 Namun, selanjutnya, FDA menafsirkan kembali wewenangnya di bawah Undang-Undang Kebebasan Informasi untuk secara signifikan mempersempit ruang lingkup informasi yang akan dirilisnya.20 Penolakannya yang berkelanjutan untuk mengungkapkan non-perdagangan informasi rahasia, seperti data keefektifan dalam NDA Recarbrio, tidak dapat dipertahankan mengingat otoritas FDA yang ada21 dan kemampuannya untuk menerapkan reformasi transparansi yang diamanatkan oleh kongres, seperti persyaratan untuk memposting paket tindakan NDA ke situs web FDA dalam waktu 30 hari setelah persetujuan, tanpa harus menerbitkan peraturan baru.10
Persetujuan Recarbrio adalah peristiwa penjaga, peringatan akan kembali ke era ketika keefektifan obat menjadi renungan. Meskipun FDA berkokok tentang persetujuan ini, 12 akan lebih baik disarankan untuk mengingat bahwa “untuk teknologi yang sukses, realitas harus didahulukan daripada hubungan masyarakat, karena alam tidak dapat dibodohi.” 22