Kredit: Sel (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.027
Sebuah studi internasional selama 13 tahun dalam pembuatannya menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa degradasi dalam cara mengatur dan mengatur DNA—dikenal sebagai epigenetik—dapat mendorong penuaan pada suatu organisme, terlepas dari perubahan pada kode genetik itu sendiri.
Pekerjaan tersebut menunjukkan bahwa kerusakan informasi epigenetik menyebabkan tikus menua dan memulihkan integritas epigenom membalikkan tanda-tanda penuaan tersebut.
Temuan dipublikasikan secara online 12 Januari di Cell.
“Kami percaya penelitian kami adalah penelitian pertama yang menunjukkan perubahan epigenetik sebagai pendorong utama penuaan pada mamalia,” kata penulis senior makalah tersebut, David Sinclair, profesor genetika di Blavatnik Institute di Harvard Medical School dan salah satu direktur Paul F. Pusat Penelitian Biologi Penuaan Glenn.
Serangkaian eksperimen ekstensif tim memberikan konfirmasi yang telah lama ditunggu bahwa perubahan DNA bukanlah satu-satunya—atau bahkan penyebab utama—penuaan. Sebaliknya, temuan menunjukkan, perubahan kimiawi dan struktural pada kromatin—kompleks DNA dan protein yang membentuk kromosom—memicu penuaan tanpa mengubah kode genetik itu sendiri.
“Kami berharap temuan ini akan mengubah cara kita melihat proses penuaan dan cara kita mendekati pengobatan penyakit yang berhubungan dengan penuaan,” kata rekan penulis pertama Jae-Hyun Yang, peneliti genetika di lab Sinclair.
Para penulis mengatakan bahwa karena lebih mudah untuk memanipulasi molekul yang mengontrol proses epigenetik daripada membalikkan mutasi DNA, pekerjaan tersebut menunjuk ke jalan baru yang berfokus pada epigenetik daripada genetika untuk mencegah atau mengobati kerusakan yang berkaitan dengan usia.
Pertama, hasilnya perlu direplikasi pada mamalia yang lebih besar dan pada manusia. Studi pada primata bukan manusia saat ini sedang berlangsung.
“Kami berharap hasil ini dilihat sebagai titik balik dalam kemampuan kami untuk mengendalikan penuaan,” kata Sinclair. “Ini adalah studi pertama yang menunjukkan bahwa kita dapat memiliki kontrol yang tepat atas usia biologis hewan yang kompleks; bahwa kita dapat mendorongnya maju dan mundur sesuka hati.”
Di luar mutasi
Mungkin pertanyaan yang paling membara bagi mereka yang mempelajari penuaan adalah apa penyebabnya.
Selama beberapa dekade, teori yang berlaku di lapangan adalah bahwa penuaan muncul dari akumulasi perubahan DNA, terutama mutasi genetik, yang dari waktu ke waktu mencegah semakin banyak gen berfungsi dengan baik. Malfungsi ini, pada gilirannya, menyebabkan sel kehilangan identitasnya, sehingga jaringan dan organ rusak, menyebabkan penyakit dan akhirnya kematian.
Namun, dalam beberapa tahun terakhir, penelitian semakin mengisyaratkan bahwa ada lebih banyak cerita.
Misalnya, beberapa peneliti menemukan bahwa beberapa orang dan tikus dengan tingkat mutasi tinggi tidak menunjukkan tanda-tanda penuaan dini. Yang lain mengamati bahwa banyak jenis sel tua memiliki sedikit atau tidak ada mutasi.
Para peneliti mulai bertanya-tanya apa lagi yang bekerja dengan atau bukannya perubahan DNA yang menyebabkan penuaan. Daftar kemungkinan pelakunya tumbuh. Diantaranya adalah perubahan epigenetik.
Komponen epigenetik adalah struktur fisik seperti histon yang menggabungkan DNA menjadi kromatin yang padat dan melepaskan bagian DNA tersebut bila diperlukan. Gen tidak dapat diakses saat dibundel tetapi tersedia untuk disalin dan digunakan untuk menghasilkan protein saat tidak digulung. Dengan demikian, faktor epigenetik mengatur gen mana yang aktif atau tidak aktif dalam sel mana pun pada waktu tertentu.
Dengan bertindak sebagai toggle untuk aktivitas gen, molekul epigenetik ini membantu menentukan jenis dan fungsi sel. Karena setiap sel dalam suatu organisme pada dasarnya memiliki DNA yang sama, itu adalah on-off switching gen tertentu yang membedakan sel saraf dari sel otot dari sel paru-paru.
“Epigenetik seperti sistem operasi sel, memberitahunya bagaimana menggunakan materi genetik yang sama secara berbeda,” kata Yang, yang merupakan penulis pertama dengan Motoshi Hayano, mantan rekan postdoctoral di lab Sinclair yang sekarang di Keio University School of Kedokteran di Tokyo.
Pada akhir 1990-an dan awal 2000-an, lab Sinclair dan lainnya menunjukkan pada ragi dan mamalia bahwa perubahan epigenetik menyertai penuaan. Namun mereka tidak tahu apakah perubahan ini mendorong penuaan atau merupakan konsekuensi dari itu.
Baru pada penelitian saat ini tim Sinclair mampu menguraikan epigenetik dari perubahan genetik dan memastikan bahwa kerusakan informasi epigenetik memang berkontribusi terhadap penuaan pada tikus.
tikus es
Eksperimen utama tim melibatkan pembuatan potongan DNA tikus laboratorium sementara yang cepat sembuh.
Pemutusan ini meniru pemutusan kromosom tingkat rendah yang sedang berlangsung yang dialami sel mamalia setiap hari sebagai respons terhadap hal-hal seperti pernapasan, paparan sinar matahari dan sinar kosmik, dan kontak dengan bahan kimia tertentu.
Dalam studi tersebut, untuk menguji apakah penuaan merupakan hasil dari proses ini, para peneliti mempercepat jumlah jeda untuk mensimulasikan kehidupan secara cepat.
Tim juga memastikan bahwa sebagian besar pemutusan tidak dilakukan di dalam wilayah pengkodean DNA tikus—segmen yang menyusun gen. Ini mencegah gen hewan mengembangkan mutasi. Sebaliknya, jeda mengubah cara DNA dilipat.
Sinclair dan rekannya menyebut sistem mereka ICE, kependekan dari inducible changes to the epigenome.
Pada awalnya, faktor epigenetik menghentikan pekerjaan normalnya dalam mengatur gen dan pindah ke jeda DNA untuk mengoordinasikan perbaikan. Setelah itu, faktor-faktor tersebut kembali ke lokasi semula.
Namun seiring berjalannya waktu, banyak hal berubah. Para peneliti memperhatikan bahwa faktor-faktor ini “terganggu” dan tidak kembali ke rumah setelah memperbaiki waktu istirahat. Epigenom menjadi tidak teratur dan mulai kehilangan informasi aslinya. Kromatin terkondensasi dan terlepas dalam pola yang salah, ciri khas kerusakan epigenetik.
Saat tikus kehilangan fungsi epigenetik mudanya, mereka mulai terlihat dan bertingkah tua. Para peneliti melihat peningkatan biomarker yang mengindikasikan penuaan. Sel kehilangan identitasnya sebagai, misalnya sel otot atau kulit. Fungsi jaringan tersendat. Organ gagal.
Tim tersebut menggunakan alat terbaru yang dikembangkan oleh lab Sinclair untuk mengukur berapa umur tikus, bukan secara kronologis, dalam beberapa hari atau bulan, tetapi “secara biologis”, berdasarkan berapa banyak situs di seluruh genom yang kehilangan gugus metil yang biasanya melekat padanya. Dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati yang lahir pada waktu yang sama, tikus ICE telah menua secara signifikan.
Muda lagi
Selanjutnya, para peneliti memberi tikus terapi gen yang membalikkan perubahan epigenetik yang mereka sebabkan.
“Ini seperti me-reboot komputer yang rusak,” kata Sinclair.
Terapi tersebut menghasilkan trio gen — Oct4, Sox2, dan Klf4, bersama-sama disebut OSK — yang aktif dalam sel punca dan dapat membantu memundurkan sel dewasa ke keadaan sebelumnya. (Laboratorium Sinclair menggunakan koktail ini untuk memulihkan penglihatan pada tikus buta pada tahun 2020.)
Organ dan jaringan tikus ICE kembali ke kondisi muda.
Terapi tersebut “menggerakkan program epigenetik yang mengarahkan sel untuk mengembalikan informasi epigenetik yang mereka miliki ketika mereka masih muda,” kata Sinclair. “Ini reset permanen.”
Bagaimana tepatnya pengobatan OSK mencapai itu masih belum jelas.
Pada tahap ini, Sinclair mengatakan bahwa penemuan tersebut mendukung hipotesis bahwa sel-sel mamalia menyimpan semacam salinan cadangan perangkat lunak epigenetik, yang ketika diakses, dapat memungkinkan sel tua yang diacak secara epigenetik untuk mem-boot ulang ke keadaan muda dan sehat.
Untuk saat ini, eksperimen ekstensif membuat tim menyimpulkan bahwa “dengan memanipulasi epigenom, penuaan dapat didorong maju dan mundur,” kata Yang.
Dari sini
Metode ICE menawarkan para peneliti cara baru untuk mengeksplorasi peran epigenetik dalam penuaan dan proses biologis lainnya.
Karena tanda-tanda penuaan berkembang pada tikus ICE setelah hanya enam bulan daripada menjelang akhir masa hidup tikus rata-rata dua setengah tahun, pendekatan ini juga menghemat waktu dan uang bagi para peneliti yang mempelajari penuaan.
Para peneliti juga dapat melihat melampaui terapi gen OSK dalam mengeksplorasi bagaimana informasi epigenetik yang hilang dapat dipulihkan pada organisme tua.
“Ada cara lain untuk memanipulasi epigenom, seperti obat-obatan dan bahan kimia molekul kecil yang memicu stres ringan,” kata Yang. “Pekerjaan ini membuka pintu untuk menerapkan metode lain untuk meremajakan sel dan jaringan.”
Sinclair berharap karya tersebut menginspirasi ilmuwan lain untuk mempelajari bagaimana mengendalikan penuaan untuk mencegah dan menghilangkan penyakit dan kondisi terkait usia pada manusia, seperti penyakit kardiovaskular, diabetes tipe 2, degenerasi saraf, dan kelemahan.
“Ini semua adalah manifestasi penuaan yang telah kami coba obati dengan obat-obatan ketika muncul, yang hampir terlambat,” katanya.
Tujuannya adalah untuk mengatasi akar penyebab penuaan untuk memperpanjang rentang kesehatan manusia: jumlah tahun seseorang tidak hanya hidup tetapi juga sehat.
Aplikasi medis masih jauh dan akan melakukan eksperimen ekstensif dalam berbagai model sel dan hewan. Tapi, kata Sinclair, para ilmuwan harus berpikir besar dan terus berusaha untuk mencapai impian tersebut.
“Kita berbicara tentang mengambil seseorang yang sudah tua atau sakit dan membuat seluruh tubuh atau organ tertentu menjadi muda kembali, sehingga penyakitnya hilang,” katanya. “Itu ide yang bagus. Ini bukan cara kami biasanya melakukan pengobatan.”
Informasi lebih lanjut: Jae-Hyun Yang et al, Hilangnya informasi epigenetik sebagai penyebab penuaan mamalia, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.027
Informasi jurnal: Sel Disediakan oleh Harvard Medical School
Kutipan: Kehilangan informasi epigenetik dapat mendorong penuaan, restorasi dapat membalikkannya (2023, 12 Januari) diambil 13 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-loss-epigenetic-aging-reverse.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.