Ilmuwan mengidentifikasi mekanisme yang menyebabkan resistensi terhadap pengobatan kanker paru-paru dengan Sotorasib

Sel kanker paru-paru yang resistan terhadap sotorasib menampilkan banyak salinan gen KRAS yang bermutasi (berwarna merah) / CICANCER. Kredit: CICANCER

Menurut angka terbaru yang diterbitkan oleh Masyarakat Onkologi Medis Spanyol (SEOM), lebih dari 30.000 kasus baru kanker paru-paru akan didiagnosis di Spanyol pada tahun 2023, menjadikannya jenis kanker kedua yang paling sering terjadi di negara ini. Selain prevalensinya yang tinggi, tingkat kelangsungan hidup 5 tahunnya adalah salah satu yang terendah dari semua jenis kanker. Faktanya, kanker paru-paru sejauh ini merupakan kanker yang paling mematikan—menyebabkan lebih dari 22.000 kematian pada tahun 2021.

Terapi yang dipersonalisasi, menargetkan biologi spesifik dari setiap jenis tumor, adalah salah satu kemajuan besar dalam penelitian kanker dalam beberapa dekade terakhir, kesuksesan mereka karena fakta bahwa mereka bekerja secara khusus pada gen dan protein yang terlibat dalam pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel kanker. Mengingat bahwa gen KRAS bermutasi pada seperempat kanker paru-paru, terapi yang dipersonalisasi terhadap gen yang bermutasi ini akan menjadi terobosan dalam pengobatan pasien kanker paru-paru.

Faktanya, tahun 2021 adalah tahun yang signifikan dalam pendekatan terhadap kanker paru-paru karena obat yang dipersonalisasi pertama (Sotorasib), yang menargetkan mutasi KRAS paling sering pada kanker paru-paru—yang merupakan akibat langsung dari merokok—telah disetujui di AS. Secara khusus, Sotorasib menghambat isoform KRASG12C mutan. Setiap tahun sekitar 3.000 orang yang baru didiagnosis dapat memperoleh manfaat dari Sotorasib di Spanyol.

Namun, sebagian besar pasien dengan cepat mengembangkan resistensi terhadap obat tersebut dan pengobatannya tidak lagi efektif. Kelompok yang dipimpin oleh Matthias Drosten, dari Cancer Research Center (CSIC-University), sedang mempelajari bagaimana resistensi terhadap Sotorasib muncul, untuk mengembangkan strategi pencegahan yang lebih baik.

Kelompok ini menggunakan model tikus yang dimodifikasi secara genetik, yang mutasi pada KRAS dan gen mutasi lainnya memicu perkembangan tumor agresif yang mirip dengan manusia. “Kami telah melihat bahwa salah satu strategi terbaik untuk mengobati tumor ini adalah dengan menghambat KRAS, karena pada model tikus kedua kami telah menemukan regresi dan penyembuhan tumor dalam semua kasus ketika gen KRAS yang bermutasi benar-benar dihilangkan,” kata Matthias Drosten.

Tumor beradaptasi dengan obat

Telah dibuktikan bahwa resistensi terjadi karena tumor dapat dengan cepat beradaptasi dengan adanya inhibitor. Pengobatan kehilangan kemanjuran karena sel-sel tumor paru-paru, sebagai respons terhadap pengobatan, meningkatkan salinan gen KRAS.

Selain itu, penyebab kedua yang menjelaskan resistensi obat dan penurunan aktivitas obat telah terdeteksi dalam penelitian ini: program transkripsi diaktifkan (yang memungkinkan konversi DNA menjadi RNA) yang meningkatkan modifikasi kimia obat.

“Mekanisme ini dipelajari pada tikus,” kata Marina Salmón, “peneliti di grup Eksperimental Onkologi di CNIO dan penulis pertama penelitian ini, juga terdapat pada beberapa tumor manusia. Oleh karena itu, hasil penelitian ini dapat membantu mengidentifikasi tumor baru. bentuk pengobatan yang disesuaikan dengan masing-masing pasien.”

Menuju perawatan baru yang dipersonalisasi

Penelitian ini membuka pintu untuk desain perawatan baru yang dipersonalisasi berdasarkan bukti berikut. Di satu sisi, telah ditemukan bahwa sel tumor dengan amplifikasi gen kehilangan kebugarannya saat tidak lagi terpapar inhibitor, yang dapat membantu menentukan pedoman pengobatan baru. Di sisi lain, obat lain dapat ditargetkan ke molekul lain, seperti protein NF-kB dan STAT3, yang juga diidentifikasi dalam penelitian ini sebagai kemungkinan mediator resistensi pada sel tumor paru.

Jika resistensi dideteksi melalui NF-kB dan STAT3, penghambat terhadap molekul-molekul ini cenderung efektif dalam membalikkan resistensi.

Dengan berbagai macam mekanisme resistensi yang teridentifikasi, pasien kanker paru-paru dengan mutasi KRAS yang tidak menanggapi pengobatan perlu menjalani analisis pribadi untuk mendeteksi jenis resistensi apa yang telah dikembangkan sel sehingga pengobatan dapat disesuaikan.

Tantangan lain yang muncul dari penelitian ini, yang akan membantu meningkatkan kelangsungan hidup pada kanker paru-paru, adalah mengembangkan terapi yang mirip dengan penghilangan total onkogen KRAS dari sel kanker.

Singkatnya, Drosten menunjukkan, “penelitian ini harus mendorong peneliti lain dan industri farmasi untuk terus mengembangkan terapi baru yang ditujukan untuk melawan KRAS.”

Studi ini diterbitkan dalam Journal of Clinical Investigation.

Informasi lebih lanjut: Marina Salmón dkk, ablasi onkogen Kras mencegah resistensi pada adenokarsinoma paru lanjut, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI164413

Disediakan oleh Pusat Penelitian Kanker Nasional Spanyol

Kutipan: Para ilmuwan mengidentifikasi mekanisme yang menyebabkan resistensi terhadap pengobatan kanker paru-paru dengan Sotorasib (2023, 17 Maret) diambil 18 Maret 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-scientists-mechanisms-resistance-lung-cancer. html

Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.