Pengurangan protein TCS2 di area SMA-positif di PA kecil dari tikus SM22-Tsc +/-. a: Tikus SM22-Cre dikawinkan dengan tikus Tsc2flox/flox untuk menghasilkan tikus SM22-Tsc+/-. b: Analisis imunohistokimia bagian jaringan paru-paru tikus SM22-Tsc2+/- untuk mendeteksi TSC2 (merah), otot polos α-aktin (SMA) (hijau), dan DAPI (biru). Gambar representatif dari n=5 WT dan 7 SM22-Tsc2+/- mouse dan 5 PAs/mouse. Bilah skala, 30μm. Kredit: Pensinyalan Sains (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn2743
Sebuah obat eksperimental yang sudah dalam uji klinis untuk penyakit lain dapat mengganggu umpan balik positif yang memperburuk hipertensi arteri pulmonal, suatu kondisi berbahaya dan cepat fatal yang tidak ada obatnya.
Hipertensi arteri paru berkembang ketika arteri kecil di dalam paru-paru menjadi sangat kaku, menyebabkan tekanan darah tinggi yang berbahaya dan akhirnya gagal jantung. Pengerasan dan remodeling arteri pulmonalis juga menyebabkan pertumbuhan sel yang berlebihan dan proliferasi sel otot polos pembuluh darah arteri pulmonal. Manifestasi ini merusak paru-paru dan mengganggu pernapasan.
Pasien mengalami sesak napas, pusing, dan tekanan dada. Meskipun kombinasi obat-obatan dan terapi oksigen, yang memperbaiki gejala, kondisinya pasti memburuk dan kualitas hidup menurun.
“Hipertensi arteri paru sebagian didorong oleh proliferasi sel otot polos pembuluh darah arteri paru yang disebabkan oleh pengerasan arteri paru,” lapor Dr. Yuanjun Shen, penulis utama studi baru di jurnal Science Signaling.
Shen, dari Lung Center di divisi pengobatan paru-paru, perawatan kritis dan obat tidur di University of California, Davis, telah menjajaki manfaat potensial dari obat percobaan yang disebut SRT2104, yang tampaknya membalikkan penyebab penyakit. Obat investigasi telah dipelajari sebagai pengobatan potensial untuk beragam kondisi medis lainnya, seperti diabetes tipe 2, psoriasis, dan dislipidemia.
SRT2104 dikembangkan sebagai molekul kecil selektif yang terlibat dalam pengaturan homeostasis energi dan modulasi berbagai jalur metabolisme. Tim UC Davis beralih ke model hewan untuk menentukan apakah SRT2104 mungkin menawarkan manfaat pengobatan dengan membalikkan perjalanan penyakit yang terus menurun.
Para peneliti sangat menyadari bahwa protein yang disebut tuberous sclerosis complex 2 (TSC2) secara alami di paru-paru dapat menekan pertumbuhan sel yang menyimpang pada hipertensi arteri paru, yang mendorong Shen dan kolaborator untuk bertanya apakah TSC2 memiliki peran protektif. Pertanyaannya adalah bagaimana meningkatkan protein TSC2 dengan aman, efektif dan berlimpah.
Tim mencatat kelimpahan protein TSC2 yang luar biasa rendah pada penyakit itu sendiri, terutama pada sel otot polos pembuluh darah arteri paru, yang berkembang biak secara liar pada penyakit tersebut. Dalam pemeriksaan jaringan paru-paru dari 16 pasien dengan hipertensi arteri pulmonal, Shen dan rekannya mencatat ciri khas penyakit ini: protein TSC2 yang rendah dan tingkat sel otot polos vaskular arteri pulmonal yang tinggi. Mereka lebih lanjut menemukan jalur pertumbuhan sel yang diaktifkan, yang mendorong proliferasi sel otot polos pembuluh darah arteri paru.
Proliferasi ini, pada gilirannya, menyebabkan kekakuan lebih lanjut, memberi makan ke dalam lingkaran setan — umpan balik — yang memperburuk remodeling pembuluh darah yang berbahaya. Sebagai perbandingan, sampel dari kontrol yang sehat menunjukkan kelimpahan protein TSC2 dan tidak ada proliferasi sel otot polos pembuluh darah arteri paru.
Memeriksa model hewan, Shen dan rekannya menemukan bahwa tikus yang otot polosnya bahkan kekurangan sebagian protein TSC2 mengembangkan arteri pulmonal yang lebih kaku dan hipertensi pulmonal. Namun, ketika obat percobaan diberikan kepada masing-masing dari dua kelompok model hewan, SRT2104 memulihkan kelimpahan protein TSC2, membalikkan remodeling arteri pulmonal, dan mengurangi hipertensi pulmonal pada kedua model hewan pengerat. Tim menyimpulkan bahwa cross-talk yang jelas antara TSC2 dan matriks ekstraseluler mengontrol proliferasi pembuluh darah paru karena lingkaran setan dan kadar protein TSC2 yang rendah tidak ada pada tikus yang diobati — atau orang sehat.
Hipertensi arteri pulmonal dianggap sebagai penyakit langka di Amerika Serikat karena kurang dari 200.000 orang didiagnosis setiap tahunnya. Terlepas dari sebutan penyakit langka, gangguan ini ditandai dengan meningkatnya biaya medis dan bertanggung jawab atas hilangnya produktivitas dan pendapatan pribadi yang sangat tinggi.
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS mencatat bahwa kondisi tersebut dapat disebabkan oleh salah satu dari beberapa kemungkinan penyebab: tekanan darah tinggi di arteri paru-paru akibat beberapa jenis penyakit jantung bawaan; penyakit jaringan ikat; penyakit arteri koroner; tekanan darah tinggi; penggumpalan darah ke paru-paru, dan penyakit paru-paru kronis, seperti emfisema.
Penelitian, yang meneliti obat investigasi SRT2104, melibatkan tim kolaborator yang sangat jauh. Selain peneliti di UC Davis, banyak anggota tim berada di Pennsylvania di Institut Kedokteran Jantung, Paru, Darah, dan Vaskular Universitas Pittsburgh serta Fakultas Kedokteran Perelman Universitas Pennsylvania. Penyelidik lain berada di Brigham and Women’s Hospital di Boston dan Ohio State University di Columbus.
Para peneliti mengandaikan bahwa temuan mereka dapat menghadirkan target pengobatan baru. “Bukti praklinis kami menunjukkan bahwa SRT2104, yang sudah dalam uji klinis untuk penyakit lain, dan memiliki profil keamanan yang menguntungkan, memiliki efek menguntungkan pada hipertensi arteri pulmonal manusia dan dua model hewan pengerat hipertensi pulmonal yang membutuhkan penilaian lebih lanjut,” Shen menyimpulkan.
Informasi lebih lanjut: Yuanjun Shen et al, Pembicaraan silang antara TSC2 dan matriks ekstraseluler mengontrol proliferasi pembuluh darah paru dan hipertensi paru, Science Signaling (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn2743
© 2022 Science X Network
Kutipan: Hipertensi arteri paru tidak dapat disembuhkan tetapi studi model hewan menunjukkan obat eksperimental mungkin efektif (2022, 23 Desember) diambil 25 Desember 2022 dari https://medicalxpress.com/news/2022-12-pulmonary-arterial-hypertension-incurable -animal.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.