Tim peneliti menganalisis bagaimana gangguan penggunaan kokain memengaruhi aktivitas gen di striatum, wilayah otak yang terlibat dalam motivasi, penghargaan, dan pembentukan kebiasaan. Mereka menemukan bahwa penggunaan kokain mengubah jaringan gen yang mengontrol transmisi saraf di dua daerah otak striatal, nukleus accumbens (NAc) dan nukleus berekor (CN). Tim juga menganalisis aktivitas gen pada tikus yang menggunakan kokain sendiri dan menemukan bahwa banyak perubahan terkait kokain yang terlihat pada manusia juga ada pada tikus ini. Analisis mereka mengungkapkan bahwa modul gen manusia yang mengatur plastisitas otak juga diubah oleh kokain dalam subtipe neuron tertentu pada tikus yang merespons dopamin, neuron berduri medium D1 (D1 MSNs). Bersama-sama, tanda tangan molekuler yang dilestarikan ini menunjukkan bahwa jaringan gen kunci mungkin penting untuk perkembangan gangguan penggunaan kokain, dan bahwa model hewan sangat berharga dalam mempelajari bagaimana kokain mengubah otak manusia. Kredit: Ashley M. Cunningham, MS
Individu dengan gangguan penggunaan kokain menunjukkan perubahan ekspresi gen di dua wilayah otak: nukleus accumbens, wilayah yang terkait dengan penghargaan, dan nukleus berekor, wilayah yang memediasi pembentukan kebiasaan, menurut penelitian yang dilakukan di Fakultas Kedokteran Icahn di Gunung Sinai dan diterbitkan 10 Februari dalam Kemajuan Sains.
Perubahan-perubahan ini, yang berkontribusi pada kelainan perilaku persisten yang terlihat pada kecanduan narkoba, terjadi karena penggunaan kokain memicu serangkaian reaksi kimia yang mengarah pada peningkatan jumlah messenger RNA yang dihasilkan dari beberapa gen yang terpengaruh di dua wilayah otak ini. , sedangkan aktivitas gen lain menurun.
Perubahan jumlah messenger RNA yang diproduksi—suatu proses yang juga dikenal sebagai “ekspresi” gen-gen yang mendasarinya—menyebabkan perubahan jumlah protein yang diproduksi dan selanjutnya melakukan reaksi kimia di otak. Tim peneliti menemukan tumpang tindih yang signifikan antara RNA yang diekspresikan di dua wilayah otak ini, menunjukkan bahwa perubahan molekuler ini mungkin menjadi kunci untuk pengembangan dan pemeliharaan gangguan penggunaan kokain.
Gangguan penggunaan kokain adalah gangguan otak kronis yang kambuh yang saat ini tidak ada perawatan obat yang disetujui FDA. Meskipun dihipotesiskan bahwa pengaturan ekspresi gen di pusat penghargaan dan motivasi otak memainkan peran penting dalam perubahan perilaku terus-menerus yang menentukan kecanduan, pengetahuan tetap terbatas tentang aktivitas gen maladaptif yang disebabkan oleh penggunaan kokain kronis di sirkuit ini pada manusia dan yang mendasarinya. gangguan penggunaan kokain.
Untuk mengatasi kesenjangan pengetahuan, tim peneliti melakukan pengurutan RNA di nukleus accumbens dan nukleus berekor dari jaringan otak postmortem orang dengan gangguan penggunaan kokain dan kontrol yang cocok. Menggunakan kohort terbesar dan paling beragam yang diperiksa hingga saat ini, mereka menemukan bahwa proses peradangan saraf ditekan dan bahwa transporter transmembran sinaptik dan reseptor ionotropik—protein yang mengontrol bagaimana sel saraf berkomunikasi satu sama lain di otak—diperkaya di striatum orang dengan kokain. gangguan penggunaan.
Kokain meningkatkan jumlah neurotransmitter dopamin di sinapsis, atau persimpangan antara dua sel otak di mana sinyal listrik diubah menjadi sinyal kimia. Dengan melakukan itu, tim peneliti menemukan, kokain memicu serangkaian peristiwa yang mengaktifkan pembawa pesan kimiawi di otak yang disebut AMP siklik, yang kemudian memicu perubahan ekspresi gen.
“Selain wawasan baru ke dalam perubahan molekuler yang diberikan oleh penggunaan kokain, kami menemukan bahwa orang dengan gangguan penggunaan kokain memiliki gen yang tidak teratur yang terkait dengan skizofrenia dan gangguan depresi mayor, yang menunjukkan bahwa gangguan ini mungkin berbagi beberapa pengaturan gen yang mendasari dan sistem sirkuit saraf. ,” kata Philipp Mews, Ph.D., Instruktur Neuroscience di Icahn Mount Sinai dan penulis pertama makalah tersebut bersama dengan Ashley M. Cunningham, seorang Ph.D. murid.
“Yang penting, kelainan transkripsi — khususnya, respons peradangan saraf yang ditekan dalam nukleus akumbens orang dengan gangguan penggunaan kokain — secara langsung berlawanan dengan respons kaskade proinflamasi yang diberikan oleh gangguan penggunaan opioid. Pengamatan bahwa ada perubahan molekuler yang berbeda diberikan oleh masing-masing dari dua gangguan penggunaan zat dapat berharga untuk pengembangan pengobatan yang ditargetkan dan efektif khusus untuk gangguan penggunaan kokain.”
Karena sulit mempelajari secara langsung bagaimana obat-obatan seperti kokain memengaruhi otak manusia, peneliti sering menggunakan model hewan untuk mempelajari efeknya. Namun, pertanyaan kuncinya adalah apakah yang mereka pelajari dari model hewan ini mirip dengan apa yang terjadi pada otak manusia yang menggunakan kokain.
“Tim peneliti kami mengamati studi yang dilakukan pada tikus yang diberi kesempatan untuk mengelola sendiri kokain dan membandingkan perubahan molekuler yang dihasilkan dengan yang terlihat pada jaringan otak postmortem orang dengan gangguan penggunaan kokain. Analisis kami mengungkapkan perubahan yang sangat mirip pada gen otak. profil ekspresi pada tikus dan manusia, memvalidasi penggunaan model tikus untuk mempelajari dasar patofisiologi gangguan penggunaan kokain,” kata Eric J. Nestler, MD, Ph.D., Profesor Ilmu Saraf Keluarga Nash, Direktur The Friedman Brain Institut, Dekan Urusan Akademik di Icahn Mount Sinai, Kepala Staf Ilmiah Sistem Kesehatan Gunung Sinai, dan penulis senior makalah ini.
“Penting juga untuk menekankan bahwa kohort otak manusia kita mencakup sejumlah besar orang kulit hitam, yang belum terwakili dengan baik dalam studi transkripsi sebelumnya tentang gangguan penggunaan kokain, meskipun ada bukti lama bahwa tingkat kematian overdosis tertinggi yang melibatkan kokain adalah di antara orang kulit hitam. Bersama-sama, temuan ini mewakili kemajuan yang cukup besar dalam pemahaman kita tentang kelainan molekuler dalam gangguan penggunaan kokain dan memberikan sumber daya yang sangat berharga untuk penyelidikan di masa depan.”
Informasi lebih lanjut: Kelainan konvergen pada jaringan gen striatal pada gangguan penggunaan kokain manusia dan model administrasi kokain tikus, Science Advances (2023).
Disediakan oleh Rumah Sakit Mount Sinai
Kutipan: Gangguan penggunaan kokain mengubah jaringan gen peradangan saraf dan transmisi saraf pada manusia (2023, 10 Februari) diambil 12 Februari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-02-cocaine-disorder-gene-networks-neuroinflammation.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.