Abstrak grafis. Kredit: Daniel Hirschhorn et al, imunoterapi sel T melibatkan neutrofil untuk menghilangkan varian pelarian antigen tumor, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.007
Dua penelitian Ludwig Cancer Research independen yang diterbitkan dalam jurnal Cell edisi terbaru menunjukkan bahwa sel-sel kekebalan yang dikenal sebagai neutrofil, yang melimpah di lingkungan mikro tumor secara tradisional dikaitkan dengan prognosis pasien yang buruk, dapat memainkan peran penting dalam keberhasilan imunoterapi kanker. .
Satu studi, dipimpin bersama oleh Anggota Ludwig Lausanne Mikaël Pittet dan Allon Klein dari Harvard Medical School, mengidentifikasi keadaan fungsional yang diasumsikan oleh neutrofil setelah imunoterapi — disebut keadaan Sellhi — di mana mereka menjadi agen kekebalan antitumor yang tangguh pada model tikus paru-paru dan kanker usus besar.
“Hasil kami menunjukkan bahwa neutrofil, yang memainkan peran penting dalam melawan mikroba patogen, juga dapat dimobilisasi untuk melawan kanker jika mereka terlibat secara tepat,” kata Pittet.
Studi Ludwig lainnya, dipimpin oleh Taha Merghoub dan Jedd Wolchok, co-direktur Ludwig Collaborative Laboratory di Weill Cornell Medicine, secara bersamaan menemukan pada model melanoma tikus bahwa neutrofil sangat penting untuk penghancuran total tumor selama imunoterapi seperti pos pemeriksaan imun. blokade (ICB). Merefleksikan temuan ini, sampel tumor dari pasien yang berhasil diobati dengan ICB ditemukan penuh dengan neutrofil.
“Studi kami mengidentifikasi subpopulasi unik neutrofil dengan aktivitas antitumor,” kata Merghoub. “Ketika diaktifkan oleh imunoterapi eksperimental, subpopulasi ini membunuh sel kanker yang telah berevolusi untuk melepaskan diri dari mekanisme kunci pengenalan kekebalan dan membantu menghilangkan tumor melanoma lanjut pada tikus.”
Sebagian besar imunoterapi yang digunakan saat ini, termasuk ICB, terutama mengaktifkan sel T CD8+, yang mengenali dan menghancurkan sel kanker. Beberapa jenis sel kekebalan menampilkan tingkat plastisitas, yang dapat menggesernya dari keadaan yang mendukung pertumbuhan tumor menjadi keadaan yang menghilangkan tumor. Semakin banyak bukti dari studi tikus menunjukkan bahwa neutrofil juga menampilkan dikotomi fungsional seperti itu. Namun penyelidikan bernuansa perilaku mereka pada tumor dan selama imunoterapi telah lama diabaikan, sebagian karena keterbatasan teknik yang digunakan peneliti untuk mengisolasi dan menguji sel individu dalam studi tersebut.
Pittet, Klein dan rekan mereka, yang telah mengeksplorasi perbedaan fungsional yang halus dalam populasi neutrofil, menemukan bahwa pada tikus dan kanker paru-paru manusia, jumlah neutrofil melonjak pada tumor yang merespons imunoterapi. Mereka menunjukkan dalam model kanker paru-paru dan usus besar bahwa, pada tumor yang responsif, neutrofil dalam keadaan Sellhi yang meledak dalam jumlah dan perluasannya sangat penting untuk keberhasilan imunoterapi.
“Kami menemukan bahwa jika kami memblokir respons neutrofil yang ditimbulkan oleh terapi ini pada tikus, manfaat imunoterapi akan hilang,” kata Pittet.
Para peneliti menunjukkan dalam penelitian ini bahwa neutrofil didorong ke keadaan Sellhi selama imunoterapi yang efektif menghasilkan pola ekspresi gen ini. Pembedahan aktivasi neutrofil pada model tikus kanker usus besar mengungkapkan bahwa itu bertumpu pada tiga pilar utama kekebalan anti-tumor. Itu tergantung, khususnya, pada produksi oleh sel imun terkait dari suatu faktor (IL12) yang mengaktifkan sel T pembunuh, yang pada gilirannya menghasilkan protein pensinyalan bernama interferon-ɣ, yang selanjutnya merangsang respons imun dan — yang terpenting — mengaktifkan respons neutrofil Sellhi.
Merghoub, Wolchok dan tim mereka sedang mempelajari aspek imunologi tumor yang berbeda ketika mereka menemukan neutrofil.
Saat tumor berkembang, sel kanker penyusunnya sering berevolusi untuk berhenti memproduksi antigen — fragmen protein yang mengkhianati penyakit ke sel T dan sel kekebalan lainnya — untuk menghindari penargetan kekebalan. Para peneliti sebelumnya telah menunjukkan bahwa kombinasi imunoterapi yang telah mereka kembangkan dapat menghilangkan tumor melanoma lanjut pada model tikus, tampaknya mengatasi penghindaran kekebalan semacam itu.
Kombinasi itu melibatkan kemoterapi dan sepasang imunoterapi eksperimental: infus sel T CD4+ yang direkayasa untuk menargetkan antigen melanoma, dan pengobatan dengan antibodi yang mengaktifkan molekul pada sel T yang dikenal sebagai OX40. Terapi terakhir mengubah sel T CD4+, yang lebih dikenal mengatur respons imun, menjadi mode pembunuh sel kanker sambil menonaktifkan sel T pengatur yang menekan respons imun.
Dalam studi saat ini, Merghoub, Wolchok dan rekan mereka mengeksplorasi mekanisme dimana terapi eksperimental mereka membersihkan sel kanker yang telah berevolusi untuk menghindari pengenalan sel T menggunakan model tikus yang dirancang untuk studi heterogenitas antigenik.
Analisis mereka mengungkapkan bahwa tumor pada tikus secara konsisten disusupi dengan neutrofil aktif setelah imunoterapi, sesuatu yang juga mereka lihat pada sampel tumor dari pasien melanoma yang merespons terapi ICB dengan baik. Menipisnya neutrofil pada tikus membahayakan kemanjuran kuratif dari terapi eksperimental. Mereka juga menunjukkan bahwa neutrofil ini berkontribusi pada eliminasi tumor pada model kanker kolorektal.
“Temuan kami mengungkap peran penting dan tak dikenal sebelumnya yang dimainkan oleh neutrofil dalam mengepel sel kanker yang menghindari serangan sel T yang distimulasi oleh imunoterapi,” kata Wolchok. “Mereka mengulangi pentingnya jenis sel kekebalan lain dalam keberhasilan ICB dan imunoterapi lain yang mengaktifkan respons sel T untuk mengobati kanker.”
Menggemakan temuan studi Ludwig Lausanne, studi Ludwig Weill Cornell Medicine mengidentifikasi tanda tangan ekspresi gen yang unik dan penanda molekuler permukaan sel dalam neutrofil penargetan tumor. Lebih lanjut, neutrofil aktif yang membantu membersihkan varian sel kanker yang menghindari pengenalan sel T menunjukkan enzim tingkat tinggi yang mendorong produksi oksida nitrat dan dikaitkan dengan peningkatan kemampuan membunuh sel dalam neutrofil.
“Studi kami secara independen mencapai kesimpulan yang sama tentang pentingnya aktivitas neutrofil untuk keberhasilan imunoterapi yang berbeda dalam model tiga jenis tumor yang berbeda,” kata Pittet. “Ini menunjukkan bahwa kami telah menemukan dimensi penting dari imunologi tumor—yang kami harap, akan membuka jalan bagi strategi pengobatan baru dan peningkatan imunoterapi yang ada untuk melawan kanker.”
Informasi lebih lanjut: Jeremy Gungabeesoon et al, Respons neutrofil terkait dengan pengendalian tumor dalam imunoterapi, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.032
Daniel Hirschhorn et al, imunoterapi sel T melibatkan neutrofil untuk menghilangkan varian pelarian antigen tumor, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.007
Informasi jurnal: Sel Disediakan oleh Ludwig Institute for Cancer Research
Kutipan: Dua studi penelitian kanker mengungkapkan peran penting neutrofil dalam imunoterapi (2023, 1 April) diambil 1 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-03-cancer-reveal-essential-role-neutrophils.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.