Pengetahuan tentang mekanisme yang sebelumnya tidak dikenali ini dapat membantu terapi untuk pasien dengan mutasi pensinyalan interleukin-6 dan Sindrom hiper-IgE, atau HIES. Kredit: Universitas Alabama di Birmingham
Sistem kekebalan memiliki sistem telekomunikasi biologis—protein kecil yang dikenal sebagai interleukin yang mengirimkan sinyal di antara sel darah putih leukosit untuk mengontrol pertahanan mereka melawan infeksi atau kanker yang baru muncul. Interleukin-6, atau IL-6, adalah salah satu mediator utama peradangan ini, dan dapat, sesuai kebutuhan, memprovokasi sistem kekebalan untuk menyerang patogen.
Namun, ketidakseimbangan IL-6—terlalu banyak atau terlalu sedikit—dapat menyebabkan penyakit, bahkan tanpa adanya infeksi. Kelebihan IL-6 merupakan pusat patogenesis reaksi inflamasi seperti penyakit rematik dan badai sitokin, sementara mutasi yang mengganggu pensinyalan IL-6 juga berbahaya, menyebabkan gangguan alergi yang dikenal sebagai atopi yang memengaruhi kulit, saluran udara, atau tubuh, termasuk dermatitis atopik. peradangan saluran napas alergi dan Sindrom hiper-IgE, atau HIES.
Hilangnya pensinyalan IL-6 diketahui menyebabkan peningkatan sel inflamasi T helper 2, atau Th2. Sel T helper bertindak seperti jenderal, memerintahkan sel kekebalan lain untuk bertindak. Sekarang, mekanisme yang tidak dikenal tentang bagaimana pensinyalan IL-6 yang terganggu menciptakan bias Th2, serta peran spesifik pensinyalan IL-6 dalam proses itu, telah dijelaskan oleh Beatriz Léon, Ph.D., dan rekannya di University of Alabama di Birmingham. Studi mereka dipublikasikan di Cellular & Molecular Immunology.
“Memahami bagaimana IL-6 berkontribusi untuk menekan sensitisasi alergi dapat menawarkan strategi baru untuk mencegah penyakit atopik pada pasien dengan kekurangan pensinyalan IL-6,” kata Léon, seorang profesor di Departemen Mikrobiologi UAB.
Tim UAB menggunakan model tikus peradangan saluran napas alergi, yang diinduksi oleh alergen tungau debu rumah, untuk mendorong respons di mana sel T CD4+ naif berdiferensiasi menjadi sel Th2. Dalam model, tikus menerima alergen intranasal selama tiga hari, dan kemudian terpapar alergen lagi dua minggu kemudian untuk memicu reaksi alergi. Dalam percobaan, peneliti menggunakan sel T dari berbagai latar belakang genetik dan juga menggunakan berbagai penghambat biologis, seperti antibodi terhadap interleukin atau terhadap reseptor interleukin.
Para peneliti menemukan bahwa pensinyalan IL-6 dalam sel T spesifik alergen diperlukan untuk menekan komitmen terhadap garis keturunan Th2 yang berbahaya. Mekanisme ini berbeda, tetapi melengkapi mekanisme supresi yang dijelaskan sebelumnya yang melibatkan interleukin-12 dan faktor transkripsi Tbet.
Tim UAB menemukan bahwa komitmen garis keturunan sel Th2 yang berbahaya dalam model mereka membutuhkan pensinyalan yang kuat dan berkepanjangan oleh interleukin-2, atau IL-2, dalam sel yang tidak dapat membuat atau merespons IL-6. Pada sel T tipe liar, IL-6 mematikan pensinyalan IL-2 di awal aktivasi sel T untuk menghambat priming sel Th2.
Secara mekanis, IL-6 bertindak untuk meningkatkan regulasi SOCS3, protein Penekanan Sitokin Pensinyalan 3, yang merupakan penghambat umpan balik negatif dari sitokin tertentu yang berikatan dengan reseptor pada permukaan sel. Dengan tidak adanya SOCS3, pengikatan sitokin tersebut mengaktifkan jalur pensinyalan internal JAK/STAT yang mengarah pada perubahan ekspresi gen. Sitokin adalah istilah umum untuk protein pensinyalan yang tidak hanya mencakup interleukin, tetapi juga interferon dan faktor pertumbuhan.
SOCS3 diketahui menghambat pensinyalan internal dengan menghambat aktivitas kinase dari protein JAK1. Untuk mendukung mekanisme mereka lebih lanjut, Léon dan rekannya menemukan bahwa inhibitor selektif JAK1 mampu mencegah priming sel Th2 dalam sel yang tidak menerima pensinyalan IL-6, menunjukkan bahwa penekanan IL-6 terhadap bias Th2 yang berbahaya bertindak melalui penghambatan jalur JAK/STAT.
Kelompok UAB juga menemukan bahwa IL-6 harus bertindak lebih awal—dua hari pertama setelah sel T menggunakan alergen tungau debu rumah—untuk mematikan pensinyalan IL-2.
“Secara keseluruhan, data kami menunjukkan bahwa pensinyalan IL-6 dalam sel T spesifik alergen sangat penting untuk mencegah perkembangan Th2 dengan menangkal sinyal pro-Th2 yang digerakkan oleh IL-2,” kata Léon. “Data kami memberikan wawasan tentang proses imunologi di balik respons Th2 yang miring pada pasien dengan pensinyalan IL-6 yang rusak atau terpapar faktor lingkungan yang menyebabkan penurunan sintesis IL-6.”
Informasi lebih lanjut: Holly Bachus et al, IL-6 mencegah polarisasi sel Th2 dengan mempromosikan penekanan SOCS3 yang bergantung pada pensinyalan IL-2, Imunologi Seluler & Molekuler (2023). DOI: 10.1038/s41423-023-01012-1
Disediakan oleh University of Alabama di Birmingham
Kutipan: Bagaimana interleukin-6 membantu mencegah asma alergi dan atopi dengan menekan pensinyalan interleukin-2 (2023, 6 Mei) diambil 6 Mei 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-05-interleukin-allergic-asthma-atopy -menekan.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.