Model etiologi fusi dan desain penelitian. mekanisme teoritis pembentukan fusi onkogenik. Skenario 1: titik putus DNA (garis merah) dapat menyebabkan fusi ekson pengkode (kotak tebal) dari gen N’ ke daerah 5′ yang tidak diterjemahkan (UTR; kotak tipis) dari gen C’ dan menghasilkan konversi UTR yang sesuai ke dalam wilayah pengkodean, karenanya “neo-translasional”. Skenario 2: breakpoint DNA dapat mengarah pada fusi ekson pengkode dari gen N’ ke beberapa kemungkinan ekson pengkode gen C’, sehingga disebut “versi intronik”. Skenario 3: breakpoint DNA yang jatuh ke ekson pengkodean dapat mengganggu situs penyambungan normal, dan sel kanker dapat menggunakan situs penyambungan neo untuk memastikan dimasukkannya ekson yang sesuai, karenanya disebut “penyambungan baru”. Dalam skenario ini, ekson samar (kotak hitam) mungkin dibuat. Skenario 4: breakpoint DNA dapat secara langsung memadukan dua ekson pengkodean, oleh karena itu disebut “ekson kimerik”. Skenario 5: fenomena yang terkenal adalah pembajakan promoter/enhancer, yang tidak dipelajari dalam penelitian ini karena tidak mengarah pada protein chimeric. B. Desain studi. Kami menganalisis data pengurutan RNA tumor menggunakan empat metode deteksi fusi, dan mengklasifikasikan fusi yang terdeteksi ke dalam intronic versioning, neo-splicing, neo-translational, dan chimeric exon (lihat Metode). Kredit: Komunikasi Alam (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-37438-4
Para ilmuwan di St. Jude Children’s Research Hospital secara komprehensif mencirikan fusi onkogenik pada kanker anak, memberikan bukti prinsip untuk terapi berbasis rekayasa genetika.
Fondasi ilmiah yang diperlukan untuk bekerja menyembuhkan kelas mutasi penyebab kanker ada di sini, dalam bentuk alat dari Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude. Ahli biologi komputasi di St. Jude secara komprehensif mengkategorikan dan mengidentifikasi mekanisme yang mendasari fusi onkogenik dalam sel kanker anak. Fusi onkogenik adalah mutasi yang mendorong kanker.
Para peneliti menunjukkan bahwa menargetkan mereka dengan alat pengeditan genom seperti CRISPR berpotensi menyembuhkan tumor tertentu. Temuan ini dipublikasikan hari ini di Nature Communications.
Selama beberapa dekade, ahli onkologi telah mengamati mutasi yang menggabungkan dua gen, menghasilkan penciptaan protein hibrida yang memicu kanker (onkogen fusi dan onkoprotein fusi). Menargetkan fusi menggunakan obat-obatan telah menunjukkan beberapa keberhasilan karena sel kanker bergantung pada protein fusi untuk berkembang. Namun, pendekatan ini terganggu oleh kesulitan yang sebagian didorong oleh kurangnya pemahaman tentang cara kerja fusi dan efek samping terapi.
“Kami telah membuat sesuatu yang mirip dengan tabel periodik dalam kimia untuk jenis fusi onkogenik,” kata penulis senior dan koresponden Xiaotu Ma, Ph.D., St. Jude Department of Computational Biology. “Dengan membuat katalog mekanisme yang mendasarinya, kami telah memberi ilmuwan lain kemampuan untuk mempelajari fusi dengan lebih detail.”
“Sekarang telah diketahui dengan baik bahwa fusi onkoprotein mendorong banyak kanker pediatrik,” kata koresponden penulis Jeffery Klco, MD, Ph.D., St. Jude Department of Pathology. “Laboratorium Ma secara komprehensif mengkarakterisasi spektrum penuh fusi onkogenik pada kanker masa kanak-kanak, memberikan komunitas sumber daya yang kaya yang dapat ditambang untuk mengembangkan tes klinis yang lebih prediktif sementara juga menyarankan strategi terapi potensial untuk beberapa jenis tumor. Ini akan menjadi sangat besar studi yang berdampak.”
Bukti prinsip bahwa pengeditan genom dapat menyembuhkan fusi onkogenik
Masalah dari banyak kanker yang didorong oleh fusi onkogenik adalah bahwa kanker tersebut tidak dapat diobati dengan obat yang ada. Ini biasanya karena satu atau kedua protein normal yang dibuat oleh gen hibridisasi sangat penting dalam sel sehat. Oleh karena itu, membius protein fusi juga merusak sel-sel sehat, menyebabkan efek samping yang besar.
Tapi alat St. Jude yang baru meletakkan dasar untuk menggunakan pengeditan genom untuk menyembuhkan kanker. Mutasi yang menyebabkan gen fusi hanya ada pada sel kanker. Itu berarti alat rekayasa genetika yang sangat spesifik, seperti sistem CRISPR-Cas9, dapat secara selektif memotong gen fusi dalam sel kanker—menghilangkan kemampuannya untuk membuat protein hibrida, yang mengarah ke penyembuhan.
“Urutan spesifik gen fusi hanya ada dalam sel kanker,” kata penulis pertama Yanling Liu, Ph.D., St. Jude Department of Computational Biology. “Itu tidak akan menargetkan sel normal. Kami menggunakan CRISPR-Cas9 untuk mengganggu alel spesifik fusi dalam dua jalur sel kanker dan membunuhnya.”
“Kami dapat mendemonstrasikan potensi terapeutik dari pengeditan genom menggunakan CRISPR-Cas9 dan model garis sel kanker in vitro,” kata rekan penulis Shondra Pruett-Miller, Ph.D., St. Jude Center for Advanced Genome Engineering director. “Kami percaya ini hanyalah puncak gunung es dalam hal bagaimana kami dapat memanfaatkan kekuatan pengeditan genom untuk menargetkan onkofusi ini.”
Harapan di cakrawala untuk penyembuhan pengeditan genom
Membunuh garis sel memberikan bukti prinsip untuk penyembuhan pengeditan genom untuk kanker ini. Itu juga menunjukkan kesulitan yang ada di depan penyembuhan semacam itu. Garis sel berasal dari kanker pediatrik yang saat ini memiliki prognosis yang buruk, bahkan dengan pengobatan. Satu baris dibunuh begitu saja oleh pengeditan genom.
Namun, garis sel kanker lainnya tiba-tiba dikompensasi dengan menggunakan beberapa varian sambungan. Varian sambatan adalah urutan RNA yang berbeda yang berasal dari wilayah DNA yang sama. Ketika para ilmuwan St. Jude mengganggu semua varian sambungan fusi onkogenik di garis sel kedua, mereka berhasil membunuh sel kanker.
Pre-emptive mengidentifikasi varian sambatan secara teknis menantang dan teknologi pengeditan genom saat ini belum cukup efisien untuk dibawa ke klinik untuk penyakit ini.
Memprediksi hasil klinis dan mendorong penelitian ke depan
Bahkan dengan tantangan yang dihadapi penggunaannya dalam terapi, alat komputasi ini sudah memprediksi beberapa hasil klinis. Penulis St. Jude dapat menjelaskan mengapa sekelompok kecil pasien anak dengan leukemia myeloid akut (AML) yang kambuh memiliki hasil yang buruk. Mereka menemukan perbedaan halus dalam mutasi fusi onkogenik, yang menjelaskan hasil kelangsungan hidup lebih baik daripada diagnostik klinis yang ada.
Hasilnya menunjukkan bahwa alat tersebut dapat digunakan untuk prediksi klinis, yang akan membantu dokter memilih perawatan yang lebih personal dan efektif untuk pasien di masa mendatang.
Informasi lebih lanjut: Yanling Liu et al, Etiologi fusi onkogenik pada 5.190 kanker anak dan implikasi klinis dan terapeutiknya, Komunikasi Alam (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-37438-4
Disediakan oleh Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude
Kutipan: Alat menargetkan titik lemah fusi penyebab kanker (2023, 5 April) diambil 5 April 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-04-tool-cancer-causing-fusions-weak.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.