Pada penyakit Huntington, akumulasi toksik dari protein huntingtin yang dihasilkan oleh gen HTT yang bermutasi menyebabkan kerusakan progresif neuron di bagian otak yang bertanggung jawab untuk mengatur gerakan. Kredit: Berita Penyakit Huntington
Penyakit Huntington (HD) adalah kelainan neurologis yang menyebabkan hilangnya gerakan, koordinasi, dan fungsi kognitif secara progresif. Ini disebabkan oleh mutasi pada gen tunggal yang disebut huntingtin (HTT). Lebih dari 200.000 orang di seluruh dunia hidup dengan kondisi genetik, sekitar 30.000 di Amerika Serikat. Lebih dari seperempat juta orang Amerika berisiko mewarisi HD dari orang tua yang terkena dampak. Tidak ada obatnya.
Namun dalam sebuah studi baru, yang diterbitkan 12 Desember 2022 di Nature Neuroscience, para peneliti di University of California San Diego School of Medicine, dengan rekan di tempat lain, menjelaskan penggunaan teknologi CRISPR/Cas13d penargetan RNA untuk mengembangkan strategi terapi baru yang secara khusus menghilangkan RNA beracun. yang menyebabkan HD.
CRISPR dikenal sebagai alat pengeditan genom yang memungkinkan para ilmuwan untuk menambah, menghapus, atau mengubah materi genetik di lokasi tertentu dalam genom. Ini didasarkan pada sistem pertahanan kekebalan alami yang digunakan oleh bakteri. Namun, strategi saat ini menjalankan risiko pengeditan di luar target di situs yang tidak diinginkan yang dapat menyebabkan penyisipan kromosom atau perubahan genom permanen dan dapat diwariskan. Oleh karena itu, upaya signifikan difokuskan pada identifikasi sistem CRISPR yang menargetkan RNA secara langsung tanpa mengubah genom.
Dalam kasus HD, kondisi ini disebabkan oleh sekuens gen HTT yang berulang dan merusak.
“Sel-sel kita mengalami kesulitan menyalin DNA berulang, dan kesalahan penyalinan ini dapat menyebabkan urutan berulang tumbuh lebih lama di setiap generasi,” kata penulis studi senior Gene Yeo, Ph.D., profesor kedokteran seluler dan molekuler di UC San Diego School Kedokteran.
“Dalam gen Huntingtin, pengulangan ini kadang-kadang dapat tumbuh berkali-kali lipat dari panjang normalnya, dengan hasil protein yang diperluas berulang cenderung untuk berkumpul dan membentuk gumpalan beracun di bagian otak yang disebut striatum yang penting untuk mengatur gerakan. Hilangnya neuron fungsional di striatum akhirnya mengarah ke gejala HD.”
Dengan rekan-rekannya di UC Irvine dan Universitas Johns Hopkins, Yeo dan timnya menyelidiki apakah teknologi CRISPR penargetan RNA yang dijelaskan baru-baru ini dapat digunakan untuk memengaruhi akumulasi RNA (perantara kimia antara instruksi DNA dan produksi protein) yang terkait dengan HD.
Ilustrasi tiga dimensi dari protein Huntingtin. Diproduksi secara berlebihan oleh gen HTT yang bermutasi, menyebabkan penyakit Huntington. Kredit: Cambridge Independen
Mereka menggunakan kendaraan virus untuk memberikan terapi ke kultur saraf, yang dikembangkan dari sel punca yang berasal dari pasien dengan HD, dan menemukan bahwa pendekatan tersebut tidak hanya menargetkan dan menghancurkan molekul RNA mutan, tetapi juga membersihkan penumpukan protein beracun. Mereka juga menunjukkan bahwa ekspresi gen manusia lainnya umumnya tidak terganggu oleh terapi tersebut.
“Tujuan kami adalah untuk merekayasa jenis terapi yang hanya akan menargetkan RNA beracun yang menyebabkan HD dan dapat menjaga genom manusia dan transkriptom lainnya tetap utuh,” kata salah satu penulis pertama Kathryn Morelli, Ph.D., seorang peneliti. di laboratorium Yeo. “Kami secara khusus menyaring konstruksi terapeutik teratas kami dalam lini sel pasien HD untuk memastikannya.”
Pengembangan terapi yang efektif untuk HD terbukti menantang. Pada tahun 2021, misalnya, dua uji klinis untuk terapi gen yang menjanjikan dihentikan menyusul kinerja hasil yang mengecewakan. Kedua obat potensial telah disebut-sebut sebagai pengubah permainan untuk HD. Saat ini, tidak ada pengobatan yang dapat mengubah perjalanan penyakit, meskipun pengobatan dapat mengurangi beberapa gejala.
“Komunitas Huntington sangat terpukul ketika uji klinis gagal, terutama karena target spesifisitas dan efek toksik,” kata Yeo. “Tapi penghentian mereka hanya memberi energi kembali pada komunitas ilmiah untuk menemukan strategi alternatif.”
Laboratorium Yeo berkolaborasi dengan Wenzhen Duan, MD, Ph.D., profesor psikiatri dan ilmu perilaku, di Johns Hopkins Medicine untuk melakukan pengujian praklinis pada tikus. Duan, dengan rekan penulis pertama Qian Wu, Ph.D., menemukan bahwa terapi tersebut meningkatkan koordinasi motorik, melemahkan degradasi striatal, dan mengurangi kadar protein beracun dalam model tikus HD. Perbaikan berlangsung selama minimal 8 bulan tanpa efek samping dan efek target minimal pada molekul RNA lainnya.
Informasi lebih lanjut: Kathryn H. Morelli et al, Sistem CRISPR-Cas13d penargetan RNA mengurangi fenotipe terkait penyakit dalam model penyakit Huntington, Nature Neuroscience (2022). DOI: 10.1038/s41593-022-01207-1 Disediakan oleh University of California – San Diego
Kutipan: Teknologi CRISPR meningkatkan gejala penyakit Huntington pada model (2022, 12 Desember) diambil 12 Desember 2022 dari https://medicalxpress.com/news/2022-12-crispr-technology-huntington-disease-symptoms.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.