Permadani sel demi sel dari perkembangan kanker prostat, yang dibuat oleh penulis dengan menerapkan teknik yang disebut UMAP ke seluruh kumpulan data dari penelitian mereka. Kredit: Germanos et al. (CC OLEH 4.0)
Para peneliti telah mengkarakterisasi dinamika sel kanker prostat pada resolusi sel tunggal sepanjang rentang waktu penyakit—dari awal hingga titik kemandirian androgen, di mana tumor tidak lagi merespons terapi kekurangan hormon.
Studi mereka pada tikus, yang diterbitkan hari ini di eLife, mengungkapkan perluasan sel perantara yang terjadi pada kanker prostat, yang berkorelasi dengan resistensi terhadap pengobatan dan hasil klinis yang buruk pada manusia. Sel-sel ini tahan pengebirian, artinya mereka terus tumbuh tanpa adanya testosteron dan dapat menjelaskan bagaimana tumor prostat menjadi kebal terhadap pengobatan terkait hormon.
Kanker prostat adalah bentuk kanker yang paling banyak didiagnosis, dan penyebab utama kedua kematian terkait kanker pada pria di AS. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh pengetahuan yang tidak lengkap tentang penggerak seluler di balik perkembangan penyakit dan risiko berkembang menjadi kanker prostat yang resistan terhadap pengebirian (CRPC).
Epitel kelenjar prostat — sejenis jaringan tubuh yang membentuk permukaan kelenjar dan organ — biasanya terdiri dari dua jenis sel epitel: sel basal dan sel luminal yang sangat berdiferensiasi (sel yang telah berubah bentuk). Namun, perantara sel luminal yang lebih mirip batang dan tahan pengebirian sebelumnya telah diusulkan.
“Telah disarankan bahwa sel-sel luminal normal mampu bertransisi menjadi sel-sel progenitor ini dalam kondisi mengebiri,” kata penulis utama Alexandre Germanos, seorang Ph.D. kandidat Biologi Molekuler dan Seluler di University of Washington, AS, dan seorang mahasiswa pascasarjana di Divisi Biologi Manusia, Pusat Kanker Fred Hutchinson, AS. “Ada bukti bahwa sel-sel ini berkontribusi pada perkembangan awal tumor di prostat dan resistensi terhadap pengobatan pada kanker stadium lanjut, meskipun hal ini belum dikonfirmasi dalam model CRPC lainnya.”
Untuk mempelajari ini lebih lanjut, Germanos dan rekan menggunakan model tikus CRPC untuk membuat “atlas komposisi dan evolusi seluler prostat” melalui perjalanan penyakit.
Gen yang disebut Pten, yang mengkode enzim penekan tumor, tidak aktif pada sebagian besar pasien kanker prostat stadium lanjut. Tim menggunakan teknik yang disebut pengurutan RNA sel tunggal untuk membandingkan populasi tipe sel epitel dan non-epitel pada tikus sehat dan yang kekurangan Pten.
Dalam prostat tikus sehat, mereka mengamati beberapa jenis sel epitel — sel progenitor basal, luminal, dan luminal. Dalam prostat tikus yang kekurangan Pten, mereka mengamati perluasan sel perantara luminal, kemungkinan berasal dari tiga sumber seluler — sel basal, sel progenitor luminal, dan sel luminal yang dibedakan. Ini menunjukkan bahwa sel basal dapat berubah menjadi sel perantara setelah penghapusan Pten, mendukung temuan lain di lapangan. Tim juga mengamati perluasan lebih lanjut dari sel perantara kanker setelah kekurangan hormon yang secara signifikan meningkatkan keragaman sel dalam tumor (dikenal sebagai heterogenitas tumor). Mereka menunjukkan bahwa heterogenitas ini dapat dibatasi dengan menghambat sintesis protein.
Tim kemudian berusaha untuk mengkarakterisasi efek dari ekspansi sel perantara yang diinduksi kekurangan hormon ini. Di sel perantara, mereka menemukan bahwa tanda tangan 5-gen diperkaya secara khusus. Menggunakan dua set data pengurutan RNA massal dari pasien kanker prostat, mereka menunjukkan bahwa tanda tangan tersebut terkait dengan resistensi pengobatan dan hasil klinis yang buruk. Selain itu, tanda tangan diperkaya dalam subset sel kanker prostat manusia metastatik — tumor yang dapat menyebar — tetapi tidak pada sel tumor primer.
Temuan ini menunjukkan bahwa tanda tangan 5-gen yang berasal dari model tikus kanker prostat mungkin penting dalam memahami penyakit manusia. Kehadiran tanda gen ini dapat berfungsi sebagai alat prognostik yang berguna untuk memprediksi resistensi pengobatan dan hasil pada pasien. Para penulis menyerukan studi lebih lanjut untuk memvalidasi peran tanda tangan ini dan populasi sel seperti perantara pada individu dengan kanker prostat.
Analisis mereka juga mengungkapkan bahwa prostat pada tikus tanpa Pten sangat diperkaya untuk sel kekebalan yang meningkatkan produksi tumor, menciptakan lingkungan mikro yang membantu tumor menghindari penekanan oleh sistem kekebalan. Makrofag pro-tumorigenik, jenis sel khusus yang terlibat dalam penghancuran organisme berbahaya, direkrut oleh sel epitel dan jenis sel yang berkontribusi untuk membentuk jaringan ikat, yang disebut fibroblas. Ini menunjukkan bahwa mengganggu perekrutan makrofag terkait tumor mungkin merupakan strategi yang valid untuk mengatasi resistensi imunoterapi pada kanker prostat.
“Secara keseluruhan, pekerjaan kami menyoroti beberapa jenis sel epitel dan kekebalan yang penting untuk inisiasi dan perkembangan kanker prostat, dan menjelaskan interaksi antara populasi sel tertentu yang berkontribusi terhadap resistensi pengebirian,” penulis senior Andrew Hsieh, Associate Professor di Divisi Biologi Manusia, Pusat Kanker Fred Hutchinson, dan Departemen Kedokteran dan Ilmu Genom (afiliasi), Universitas Washington.
“Kami ingin menyediakan sumber daya yang luas dan dapat dicari untuk peneliti kanker dan mendorong penelitian lebih lanjut di bidang tersebut. Oleh karena itu, kami telah mengembangkan situs web yang dapat diakses publik dan interaktif yang memungkinkan para ilmuwan menjalankan kueri khusus sel dan gen melalui 50.780 sel yang dianalisis di pelajaran kita.”
Informasi lebih lanjut: Alexandre A Germanos et al, Mendefinisikan dinamika populasi seluler pada resolusi sel tunggal selama perkembangan kanker prostat, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.79076
Portal interaktif: atlas.fredhutch.org/hsieh-prostate/
Informasi jurnal: eLife
Kutipan: Para ilmuwan mengidentifikasi beberapa jenis sel yang dapat berkontribusi pada resistensi pengobatan pada kanker prostat (2022, 13 Desember) diambil 13 Desember 2022 dari https://medicalxpress.com/news/2022-12-scientists-multiple-cell-contribute-treatment .html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.