Paparan debu World Trade Center memperburuk gangguan kognitif pada hewan model Alzheimer

Ilustrasi grafis dari studi materi khusus Exposure to World Trade Center oleh Giulio Pasinetti, et. Al. Kredit: Sistem Kesehatan Gunung Sinai

Tikus yang terpapar debu World Trade Center menunjukkan penurunan yang signifikan dalam pengenalan spasial dan memori jangka pendek dan jangka panjang, serta perubahan gen yang terkait dengan respons peradangan kekebalan dan gangguan penghalang darah-otak, menurut sebuah penelitian yang dilakukan oleh para peneliti dari Sekolah Kedokteran Icahn di Gunung Sinai dan diterbitkan 17 Januari di Journal of Alzheimer’s Disease.

Studi ini menunjukkan “percakapan silang” peradangan kekebalan otak perifer yang dapat meningkatkan kemungkinan penurunan kognitif, mengidentifikasi langkah-langkah kunci yang mungkin dapat ditargetkan secara terapeutik dalam studi responden pertama World Trade Center di masa depan.

“Sangat penting bagi kita untuk memahami risiko penyakit Alzheimer pada responden pertama yang menua dan subjek lain yang terpapar Ground Zero sehingga kita dapat mengembangkan inisiatif pencegahan,” kata Giulio Maria Pasinetti, MD, Ph.D., Profesor Neurologi Keluarga Saunders dan Direktur Program Mount Sinai Center for Molecular Integrative Neuroresilience di Icahn Mount Sinai dan penulis senior makalah ini.

Pada 11 September 2001, serangan teroris di World Trade Center menyebabkan kebakaran hebat, yang menghasilkan awan gas beracun yang sangat besar dan padat serta puing-puing bubuk yang terdiri dari partikel dengan berbagai ukuran yang mengandung logam, bifenil poliklorinasi, dan hidrokarbon poliaromatik, antara lain. racun yang dikenal, secara kolektif dikenal sebagai materi partikulat World Trade Center (WTCPM).

Pada tahun-tahun setelah serangan dan upaya pembersihan, sekelompok kondisi kesehatan kronis muncul di antara responden pertama yang bekerja di Ground Zero untuk jangka waktu yang lama, berulang kali terpapar materi partikulat tingkat tinggi ini. Di antara kondisi kesehatan kronis, semakin banyak literatur ilmiah menunjukkan bahwa responden pertama ini mungkin memiliki insiden gangguan kognitif ringan yang lebih besar, serta komplikasi neurologis lainnya seperti perubahan konektivitas materi putih dan/atau penurunan volume hippocampal, yang mungkin menempatkan mereka pada risiko lebih besar terkena penyakit Alzheimer di kemudian hari.

“Berdasarkan data epidemiologis dan pendahuluan, kami berhipotesis bahwa responden pertama yang berulang kali terpapar debu Ground Zero pada minggu pertama pascabencana ditempatkan pada risiko yang lebih besar terhadap kondisi neurologis terkait usia seperti penyakit Alzheimer dan demensia terkait penyakit Alzheimer karena perubahan dalam permeabilitas sawar darah-otak, dan/atau interaksi neuro-imun,” kata Ruth Iban-Arias, Ph.D., postdoctoral fellow di Departemen Neurologi di Icahn Mount Sinai.

Studi kami mengungkapkan bahwa paparan akut terhadap partikel World Trade Center dapat mempercepat penurunan kognitif dan neuropatologi tipe penyakit Alzheimer pada tikus yang dimodifikasi secara genetik untuk mengembangkan penyakit Alzheimer. patofisiologi kolektif yang dialami oleh responden pertama.”

Untuk menguji hipotesis mereka, para peneliti dari Center for Molecular Integrative Neuroresilience di Mount Sinai menggunakan tikus yang direkayasa secara genetik untuk mengembangkan penyakit Alzheimer (5XFAD) dan tikus tipe liar sebagai kontrol. Tikus dalam kelompok perlakuan terpapar debu WTCPM intranasal berulang—yang dikumpulkan di Ground Zero dalam waktu 72 jam setelah serangan—selama tiga hari berturut-turut selama tiga minggu, mencerminkan paparan tingkat udara yang dihadapi oleh responden pertama di Ground Zero. Hewan-hewan itu terpapar debu WTCPM dengan dosis tinggi dan rendah untuk mengidentifikasi respons yang bergantung pada dosis.

Uji Y-maze dan tes perilaku pengenalan objek baru dilakukan masing-masing untuk defisit memori kerja dan memori pembelajaran dan pengenalan. Selama uji labirin Y, tikus ditempatkan di awal labirin berbentuk Y dan dibiarkan bebas berkeliaran selama 10 menit. Umumnya, tikus memiliki kecenderungan bawaan untuk menjelajahi lingkungan yang belum lama mereka kunjungi; gangguan memori kerja spasial dalam pengujian ini didefinisikan sebagai perilaku di mana tikus masuk kembali ke lengan yang sama berulang kali, yang menunjukkan bahwa ia tidak ingat lengan mana yang telah dieksplorasi.

Tujuh hari kemudian, tikus dinilai melalui tes pengenalan baru, di mana setiap tikus ditempatkan di kandang dengan dua benda (pengocok garam dan balok mainan) dan diberi waktu 10 menit untuk menyelidiki. Waktu yang dihabiskan dengan kedua objek dicatat. Setiap tikus dipindahkan dan selanjutnya dikembalikan ke kandang yang berisi objek yang sudah dikenal dari percobaan sebelumnya dan objek baru. Tikus yang utuh secara kognitif menampilkan kecenderungan bawaan untuk menghabiskan lebih banyak waktu menyelidiki objek baru daripada objek yang sudah dikenal. Jadi, seekor hewan yang tidak mengingat objek mana yang telah dipaparkan sebelumnya akan menghabiskan waktu yang sama untuk menjelajahi kedua objek tersebut.

Baik tikus kontrol dan 5XFAD menunjukkan penurunan 10 persen dalam memori kerja setelah terpapar debu WTCPM, dengan hanya kelompok paparan tinggi yang menunjukkan penurunan signifikan dibandingkan dengan mereka yang tidak terpapar debu. Tikus 5XFAD yang terpapar debu dosis tinggi dan menjalani tugas Pengenalan Objek Novel menunjukkan peningkatan preferensi 16 persen dan 30 persen (jangka pendek dan jangka panjang) untuk menjelajahi objek yang sudah dikenal daripada novel bila dibandingkan dengan tanpa tikus paparan, menggambarkan perubahan memori yang mendasarinya, ternyata karena paparan debu.

Para peneliti juga melakukan analisis transkriptomik (studi tentang set lengkap transkrip RNA yang diproduksi dalam genom) dalam darah dan hippocampus dari kedua set tikus.

Paparan debu WTCPM menimbulkan berbagai gangguan pada fungsi kekebalan, pensinyalan sel, dan fungsi homeostatis. Menariknya, tren peningkatan neutrofil, granulosit dari sistem kekebalan bawaan, juga dicatat dalam darah tepi tikus 5XFAD yang terpajan WTCPM, dibandingkan dengan tikus 5XFAD yang terpapar larutan garam yang tidak mengandung debu. Secara keseluruhan, aktivasi jalur yang signifikan dengan tema peradangan menyeluruh termasuk pensinyalan respons fase akut diregulasi.

Debu WTCPM juga memperburuk profil peradangan saraf di otak tikus. Para peneliti menemukan peningkatan signifikan dalam ekspresi gen yang terlibat dalam penghalang darah-otak.

Efek ini menunjukkan respon imun bawaan yang dipasang di perifer, yang mungkin secara sinergis menyebarkan peradangan saraf. Hasil menunjukkan bahwa paparan terhadap WTCPM mungkin telah memberikan respons imun perifer, yang pada akhirnya mengakibatkan gangguan protein persimpangan ketat endotel otak dan mengarah ke permeabilitas vaskular permisif untuk migrasi modulator imun perifer ke otak.

“Sementara kita harus hati-hati menginterpretasikan hasil studi praklinis ini dan penyelidikan lebih lanjut dalam pengaturan klinis diperlukan, studi kami memberikan informasi berharga yang relevan dengan kesehatan responden pertama. Data membuka cakrawala baru untuk penyelidikan untuk lebih memahami dampak yang akut paparan terhadap debu WTCPM mempercepat timbulnya Alzheimer dan demensia terkait pada responden pertama yang kini mencapai usia yang lebih tua,” kata Dr. Pasinetti.

Tim peneliti Mount Sinai saat ini sedang melakukan studi praklinis yang mengeksplorasi interaksi antara tikus yang mengekspresikan APOE4/4 bentuk manusia (faktor risiko genetik tertinggi pada penyakit Alzheimer onset lambat) dan paparan debu WTCPM untuk memeriksa kemungkinan percepatan onset Alzheimer. fenotipe tipe penyakit. Studi-studi ini akan memberikan informasi yang sangat dibutuhkan untuk skrining pencegahan dan kemungkinan intervensi pada responden pertama dan individu lain yang terpapar debu yang memiliki kerentanan genetik terhadap penyakit Alzheimer.

Informasi lebih lanjut: Ruth Iban-Arias et al, Paparan Debu World Trade Center Memperparah Kerusakan Kognitif dan Membangkitkan Profil Transkripsi Pro-Peradangan Pusat dan Periferal dalam Model Hewan Penyakit Alzheimer, Jurnal Penyakit Alzheimer (2022). DOI: 10.3233/JAD-221046

Disediakan oleh Rumah Sakit Mount Sinai

Kutipan: Paparan debu World Trade Center memperburuk gangguan kognitif pada hewan model Alzheimer (2023, 17 Januari) diambil 17 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-exposure-world-center-exacerbates- kognitif.html

Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.