Obat investigasi dapat memerangi tumor otak dengan menargetkan produksi lemak sel kanker

Analisis korelasi antara ekspresi SCD dan sensitivitas terhadap YTX-7739. ( A ) Analisis Immunoblot (kiri) ekspresi SCD pada garis GSC yang sensitif dan resisten YTX-7739. Juga ditampilkan (kanan) adalah analisis korelasi antara EC50 dari YTX-7739 dan ekspresi SCD di semua 12 garis GSC. Pita Western-blot SCD yang dinormalisasi ke GAPDH dikuantifikasi menggunakan perangkat lunak Image J. Korelasi nonparametrik Spearman r=-0,4755; P=0,1215. (B) Analisis korelasi antara EC50 dari YTX-7739 dan ekspresi mRNA relatif dari SCD ditentukan oleh qPCR. Ekspresi mRNA SCD yang dinormalisasi dalam GSC diekspresikan relatif terhadap NHA, dengan yang terakhir diatur ke 1. Korelasi nonparametrik Spearman r=-0,4406; P=0,1215. ( C ) Kelangsungan hidup sel GSC yang secara ektopik mengekspresikan vektor kontrol (Ctrl) atau SCD1 (SCD1-OE) yang diperlakukan dengan YTX-7739 selama 96 jam. Kredit: Ilmu Kedokteran Terjemahan (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.abq6288

Karena glioblastoma, kanker otak yang sangat agresif dan mematikan, kebal terhadap terapi konvensional, para peneliti sedang mencari karakteristik sel glioblastoma yang dapat menunjukkan target obat yang menjanjikan.

Salah satu karakteristik tersebut adalah ketergantungan sel pada apa yang disebut sintesis lipid de novo—atau konversi karbohidrat menjadi lemak—untuk mendukung kebutuhan energi sel.

Penelitian baru yang dipimpin oleh para ilmuwan di Rumah Sakit Umum Massachusetts (MGH) mengungkapkan bahwa obat yang menghambat enzim stearoyl CoA Desaturase 1 (SCD) mengganggu proses ini, dan ketika diberikan pada tikus dengan glioblastoma, obat tersebut menunda pertumbuhan tumor dan meningkatkan sel glioblastoma. kepekaan terhadap terapi antikanker. Temuan yang dipublikasikan di Science Translational Medicine, dapat mengarah pada pilihan pengobatan baru untuk pasien.

Selama satu langkah sintesis lipid de novo, SCD mengubah asam lemak jenuh menjadi asam lemak tak jenuh tunggal. Sebelumnya, Christian Badr, Ph.D., asisten Neuroscience di MGH dan asisten profesor Neurologi di Harvard Medical School, dan rekannya menunjukkan bahwa sel glioblastoma bergantung pada aktivasi SCD dan ketersediaan asam lemak tak jenuh tunggal.

Dalam penelitian baru ini, tim menguji potensi anti-glioblastoma dari inhibitor SCD, YTX-7739, yang dapat melewati sawar darah otak dan sedang dievaluasi sebagai obat oral dalam uji klinis fase I untuk pengobatan pasien dengan penyakit Parkinson. .

Para peneliti menemukan bahwa YTX-7739 beracun bagi sel punca glioblastoma yang diturunkan pasien. Dengan memblokir SCD, sel mengakumulasi terlalu banyak asam lemak jenuh, sebuah proses yang disebut sebagai lipotoksisitas. Juga, ketika diberikan pada tikus dengan tumor, YTX-7739 menghambat proses yang terlibat dalam metabolisme asam lemak dalam sel glioblastoma dan meningkatkan kepekaan sel terhadap kemoterapi glioblastoma konvensional.

Ketika memeriksa mekanisme terperinci di balik efek YTX-7739 pada sel, para ilmuwan menemukan bahwa jalur pensinyalan MEK/ERK membuat sel glioblastoma sangat rentan terhadap YTX-7739, sedangkan jalur pensinyalan AMPK bertindak untuk melindungi sel glioblastoma dan dapat membuatnya kebal terhadap hilangnya sintesis lipid de novo yang terjadi saat YTX-7739 hadir.

“Berdasarkan hasil kami, kami mengusulkan bahwa aktivitas MEK/ERK dan AMPK, yang dapat dideteksi dalam biopsi tumor, dapat menjadi biomarker prediktif untuk memandu pemilihan dan stratifikasi pasien,” kata Badr.

Dengan kata lain, pasien yang tumornya memiliki aktivitas MEK/ERK yang kuat kemungkinan besar akan mendapat manfaat dari terapi seperti YTX-7739, sedangkan pasien dengan aktivitas AMPK tinggi kemungkinan besar tidak akan mendapat manfaat. “Temuan kami juga harus membantu menyesuaikan paradigma pengobatan untuk memaksimalkan kemanjuran terapi.

Misalnya, beberapa obat yang banyak digunakan, seperti agen anti-inflamasi salisilat atau senyawa anti-diabetes metformin, adalah aktivator ampuh AMPK dan dapat merusak kemanjuran YTX-7739 atau terapi penargetan sintesis lipid de novo lainnya, “kata Badar.

Informasi lebih lanjut: Katharina M. Eyme et al, Menargetkan sintesis lipid de novo menginduksi lipotoksisitas dan merusak perbaikan kerusakan DNA pada model tikus glioblastoma, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.abq6288

Disediakan oleh Rumah Sakit Umum Massachusetts

Kutipan: Obat investigasi dapat memerangi tumor otak dengan menargetkan produksi lemak sel kanker (2023, 19 Januari) diambil 19 Januari 2023 dari https://medicalxpress.com/news/2023-01-drug-combat-brain-tumors-cancer. html

Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.