Kredit: Domain Publik Pixabay/CC0
Gangguan perkembangan saraf (NDD) mencakup kondisi yang sangat lazim seperti autisme dan epilepsi, dengan kecacatan kognitif saja yang memengaruhi 1-3% populasi global. Ensefalopati epilepsi perkembangan (DEE) adalah NDD yang ditandai dengan epilepsi dan perkembangan yang tertunda atau kehilangan keterampilan perkembangan. Meskipun prevalensi DEE masih harus ditentukan, penelitian memperkirakan bahwa epilepsi gen tunggal terjadi pada sekitar 1 dari 2100 kelahiran setiap tahunnya. Sebuah studi baru-baru ini dari laboratorium Dr. Hsiao-Tuan Chao, asisten profesor di Baylor College of Medicine (BCM) dan peneliti di Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) di Rumah Sakit Anak Texas, dan Dr. Pankaj Agrawal, profesor di Harvard Medical School dan Boston Children’s Hospital, mengidentifikasi perubahan pada gen Faktor Inisiasi Eukariotik 4A2 (EIF4A2) sebagai penyebab sindrom DEE baru.
Penemuan baru ini, diterbitkan dalam American Journal of Human Genetics, memberikan demonstrasi eksperimental pertama tentang peran kausatif perubahan yang berdampak pada EIF4A2 pada penyakit manusia.
Mengidentifikasi individu dengan gangguan perkembangan saraf baru
Studi ini melibatkan kolaborasi internasional yang dimungkinkan oleh alat virtual yang disebut MatchMaker Exchange, yang diluncurkan pada 2013 untuk berfungsi sebagai platform terintegrasi bagi dokter dan peneliti di seluruh dunia untuk bertukar data fenotipik dan genotipik yang sangat mempercepat penemuan genomik.
“Dengan menggunakan alat ini, Dr. Anna Duncan, seorang instruktur di lab Dr. Agrawal dan salah satu penulis penelitian, mengidentifikasi sekitar 15 orang dari 14 keluarga yang memiliki perubahan struktural di otak (seperti yang diamati oleh pencitraan MRI) dan gejala klinis serupa. presentasi yang terdiri dari keterlambatan perkembangan global, tonus otot yang buruk, gangguan bicara, dan epilepsi,” kata Chao. “Mereka menemukan orang-orang ini membawa mutasi spontan yang sangat langka pada satu atau kedua salinan EIF4A2.”
Gen EIF4A2 mengkodekan helikase RNA yang bergantung pada ATP, protein yang terlibat dalam pengaturan struktur tiga dimensi (3D) dari molekul dasar, asam ribonukleat (RNA). Protein EIF4A2 diekspresikan di semua jaringan dan bertindak sebagai pengatur translasi protein. Itu milik keluarga DEAD-box — sekelompok 50 protein yang terkait erat — banyak di antaranya mengatur translasi protein, proses molekuler mendasar di mana messenger RNA diubah menjadi protein yang sesuai. Studi sebelumnya telah melibatkan EIF4A2 sebagai hal penting dalam perkembangan otak dan disfungsinya telah dikaitkan dengan kecacatan intelektual.
Menggunakan lalat buah untuk memahami bagaimana mutasi pada elF4A menyebabkan sindrom ini
Untuk mengonfirmasi apakah varian gen ini bertanggung jawab atas gejala neurologis yang terlihat pada pasien ini, rekan penulis pertama, Dr. Maimuna Sali Paul, seorang postdoctoral fellow di laboratorium Chao, dan Dr. Chao dengan hati-hati memeriksa varian EIF4A2 manusia dan rekan lalat buahnya. , elF4A, yang memiliki kesamaan urutan yang signifikan.
Mereka mengidentifikasi empat varian EIF4A2 yang memengaruhi residu yang dilestarikan dalam gen lalat eIF4A dan diprediksi oleh data pemodelan molekul akan mengganggu struktur 3D EIF4A manusia dan interaksinya dengan RNA. Dr. Paul menemukan ekspresi berlebih dari varian EIF4A2 ini pada lalat buah
dalam berbagai cacat perilaku dan perkembangan seperti cacat motorik, dan perkembangan mata, sayap, dan organ sistem saraf tepi yang tidak tepat seperti bulu, indikasi yang jelas tentang toksisitasnya.
Selain itu, Dr. Paul memanfaatkan pengetahuan bahwa hilangnya eIF4A sama sekali mematikan pada tahap embrionik lalat buah, sedangkan mengurangi levelnya dari jaringan tertentu adalah mematikan baik pada tahap embrionik atau kepompong, untuk mempelajari konsekuensi fungsional dari varian EIF4A2 manusia. “Yang paling penting, ketika kami mengekspresikan EIF4A manusia tipe liar secara berlebihan di mata lalat yang kekurangan gen ini, kami dapat sepenuhnya ‘menyelamatkan’ kepompong yang mematikan dan mengembalikan umur normal lalat ini,” kata Dr. Paul. “Namun, ekspresi berlebih dari satu varian penyebab penyakit mengakibatkan penyelamatan yang lemah/sebagian sementara yang lain tidak dapat menyelamatkan yang mematikan—indikasi yang jelas tentang peran penting yang mereka mainkan selama pengembangan.”
“Konsisten dengan penelitian ini, lab kami sebelumnya menemukan bahwa hilangnya kinase, EIF2AK2 yang mengatur kompleks protein hilir yang terlibat dalam translasi protein juga menyebabkan gangguan neurologis yang serupa,” kata Dr. Chao. “Dengan demikian, temuan kami dalam penelitian ini menggarisbawahi peran penting regulasi seimbang dari terjemahan protein untuk perkembangan otak dan pemeliharaan fungsi dalam neuron dan glia. Temuan ini mengungkapkan EIF4A2 sebagai penyebab sindrom epilepsi perkembangan baru yang sebelumnya tidak dikenal.”
Informasi lebih lanjut: Maimuna S. Paul et al, Rare EIF4A2 varian dikaitkan dengan gangguan perkembangan saraf yang ditandai dengan kecacatan intelektual, hipotonia, dan epilepsi, The American Journal of Human Genetics (2022). DOI: 10.1016/j.ajhg.2022.11.011
Disediakan oleh Rumah Sakit Anak Texas
Kutipan: Gangguan epilepsi perkembangan saraf baru dan penyebab genetiknya ditemukan (2022, 16 Desember) diambil 16 Desember 2022 dari https://medicalxpress.com/news/2022-12-neurodevelopmental-epilepsy-disorder-genetic.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.