Cetakan 3D protein lonjakan SARS-CoV-2, virus penyebab COVID-19—di depan cetakan 3D partikel virus SARS-CoV-2. Protein lonjakan (latar depan) memungkinkan virus masuk dan menginfeksi sel manusia. Pada model virus, permukaan virus (biru) ditutupi dengan protein lonjakan (merah) yang memungkinkan virus masuk dan menginfeksi sel manusia. Kredit: NIH
Sebuah studi baru dalam jurnal Nature Communications mengungkapkan bagaimana toksin virus yang dihasilkan oleh virus SARS-CoV-2 dapat menyebabkan infeksi COVID-19 yang parah.
Studi tersebut menunjukkan bagaimana sebagian dari protein “lonjakan” SARS-CoV-2 dapat merusak penghalang sel yang melapisi bagian dalam pembuluh darah di dalam organ tubuh seperti paru-paru, berkontribusi pada apa yang dikenal sebagai kebocoran pembuluh darah. Memblokir aktivitas protein ini dapat membantu mencegah beberapa gejala COVID-19 yang paling mematikan, termasuk edema paru, yang berkontribusi terhadap sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS).
“Secara teori, dengan secara khusus menargetkan jalur ini, kami dapat memblokir patogenesis yang mengarah pada gangguan pembuluh darah dan sindrom gangguan pernapasan akut tanpa perlu menargetkan virus itu sendiri,” kata penulis utama studi Scott Biering, seorang sarjana postdoctoral di University of California, Berkeley. . “Mengingat semua varian berbeda yang muncul dan kesulitan dalam mencegah infeksi dari masing-masing individu, mungkin bermanfaat untuk fokus pada pemicu patogenesis ini selain memblokir infeksi sama sekali.”
Sementara banyak skeptis vaksin memicu ketakutan tentang potensi bahaya protein lonjakan SARS-CoV-2 — yang merupakan target vaksin mRNA COVID-19 — para peneliti mengatakan bahwa pekerjaan mereka tidak memberikan bukti bahwa protein lonjakan dapat menyebabkan gejala jika tidak ada. dari infeksi virus. Sebaliknya, penelitian mereka menunjukkan bahwa protein lonjakan dapat bekerja bersama-sama dengan virus dan respons kekebalan tubuh sendiri untuk memicu gejala yang mengancam jiwa.
Selain itu, jumlah protein lonjakan yang bersirkulasi dalam tubuh setelah vaksinasi jauh lebih sedikit terkonsentrasi daripada jumlah yang diamati pada pasien dengan COVID-19 parah dan yang digunakan dalam penelitian.
“Jumlah protein lonjakan yang Anda miliki dalam vaksin tidak akan pernah bisa menyebabkan kebocoran,” kata penulis senior studi Eva Harris, seorang profesor penyakit menular dan vaksinologi di UC Berkeley. “Selain itu, tidak ada bukti itu [the spike protein] bersifat patogen dengan sendirinya. Idenya adalah bahwa itu dapat membantu dan memicu infeksi yang sedang berlangsung.”
Dengan memeriksa dampak protein lonjakan SARS-CoV-2 pada paru-paru manusia dan sel pembuluh darah, serta pada paru-paru tikus, tim peneliti dapat mengungkap jalur molekuler yang memungkinkan protein lonjakan mengganggu penghalang internal kritis dalam tubuh. . Selain membuka jalan baru untuk pengobatan COVID-19 yang parah, memahami bagaimana protein lonjakan berkontribusi terhadap kebocoran pembuluh darah dapat menjelaskan patologi di balik penyakit menular lain yang muncul.
“Kami pikir banyak virus yang menyebabkan penyakit parah dapat menyandikan toksin virus,” kata Biering. “Protein ini, terlepas dari infeksi virus, berinteraksi dengan sel penghalang dan menyebabkan kerusakan penghalang ini. Ini memungkinkan virus untuk menyebar, dan amplifikasi virus dan kebocoran pembuluh darah itulah yang memicu penyakit parah. Saya berharap kita dapat menggunakan prinsip yang kami pelajari dari virus SARS-CoV-2 untuk menemukan cara memblokir patogenesis ini sehingga kami lebih siap ketika pandemi berikutnya terjadi.”
Bagaimana protein lonjakan memicu kebocoran pembuluh darah
Kebocoran pembuluh darah terjadi ketika sel-sel yang melapisi pembuluh darah dan kapiler terganggu, memungkinkan plasma dan cairan lain bocor keluar dari aliran darah. Selain menyebabkan kerusakan paru-paru dan jantung yang diamati pada COVID-19 yang parah, kebocoran pembuluh darah juga dapat menyebabkan syok hipovolemik, penyebab utama kematian akibat demam berdarah.
Sebelum pandemi COVID-19, Biering dan anggota Harris Research Program lainnya mempelajari peran protein virus dengue NS1 dalam memicu kebocoran pembuluh darah dan berkontribusi terhadap syok hipovolemik. Saat pandemi melanda, tim bertanya-tanya apakah racun virus serupa di SARS-CoV-2 juga dapat berkontribusi pada sindrom gangguan pernapasan akut yang membunuh pasien COVID-19.
“Orang-orang menyadari peran toksin bakteri, tetapi konsep toksin virus masih merupakan ide yang benar-benar baru,” kata Harris. “Kami telah mengidentifikasi protein yang dikeluarkan dari sel yang terinfeksi virus dengue yang, bahkan tanpa adanya virus, dapat menyebabkan permeabilitas endotel dan mengganggu penghalang internal. Jadi, kami bertanya-tanya apakah protein SARS-CoV-2, seperti spike, mungkin bisa melakukan hal serupa.”
Protein lonjakan melapisi permukaan luar SARS-CoV-2, membuat virus tampak menonjol. Mereka memainkan peran penting dalam membantu virus menginfeksi inangnya: Protein lonjakan berikatan dengan reseptor yang disebut ACE2 pada manusia dan sel mamalia lainnya, yang — seperti kunci untuk membuka kunci — memungkinkan virus memasuki sel dan membajak fungsi seluler. Virus SARS-CoV-2 melepaskan sebagian besar protein lonjakan yang mengandung domain pengikat reseptor (RBD) ketika menginfeksi sel.
“Yang sangat menarik adalah protein lonjakan yang beredar berkorelasi dengan kasus COVID-19 yang parah di klinik,” kata Biering. “Kami ingin bertanya apakah protein ini juga berkontribusi pada kebocoran pembuluh darah yang kami lihat dalam konteks SARS-CoV-2.”
Saat ini, para ilmuwan mengaitkan kerusakan jantung dan paru-paru yang terkait dengan COVID-19 yang parah dengan respons imun yang terlalu aktif yang disebut badai sitokin. Untuk menguji teori bahwa protein lonjakan mungkin juga berperan, Biering dan anggota tim lainnya menggunakan lapisan tipis sel endotel dan epitel manusia untuk meniru lapisan pembuluh darah dalam tubuh. Mereka menemukan bahwa mengekspos lapisan seluler ini ke protein lonjakan meningkatkan permeabilitasnya, ciri kebocoran pembuluh darah.
Dengan menggunakan teknologi pengeditan gen CRISPR-Cas9, tim menunjukkan bahwa peningkatan permeabilitas ini terjadi bahkan pada sel yang tidak mengekspresikan reseptor ACE2, yang menunjukkan bahwa hal itu dapat terjadi secara independen dari infeksi virus. Selain itu, mereka menemukan bahwa tikus yang terpapar protein lonjakan juga menunjukkan kebocoran pembuluh darah, meskipun tikus tidak mengekspresikan reseptor ACE2 manusia dan tidak dapat terinfeksi SARS-CoV-2.
Akhirnya, dengan bantuan pengurutan RNA, para peneliti menemukan bahwa protein lonjakan memicu kebocoran pembuluh darah melalui jalur pensinyalan molekuler yang melibatkan glikan, integrin, dan transformasi faktor pertumbuhan beta (TGF-beta). Dengan memblokir aktivitas integrin, tim mampu membalikkan kebocoran pembuluh darah pada tikus.
“Kami mengidentifikasi mekanisme patogenik baru SARS-CoV-2 di mana protein lonjakan dapat memecah penghalang yang melapisi pembuluh darah kita. Peningkatan permeabilitas yang dihasilkan dapat menyebabkan kebocoran pembuluh darah, seperti yang biasa diamati pada kasus COVID-19 yang parah, dan kami dapat merekapitulasi manifestasi penyakit tersebut dalam model tikus kami,” kata rekan penulis studi Felix Pahmeier, seorang mahasiswa pascasarjana di laboratorium Harris di Sekolah Kesehatan Masyarakat UC Berkeley. “Menarik untuk melihat kesamaan dan perbedaan antara protein virus dengue NS1 dan spike. Keduanya mampu mengganggu penghalang endotel, tetapi garis waktu dan jalur inang yang terlibat tampaknya berbeda di antara keduanya.”
Sementara memblokir aktivitas integrin mungkin merupakan target yang menjanjikan untuk mengobati COVID-19 yang parah, Harris mengatakan lebih banyak pekerjaan perlu dilakukan untuk memahami peran pasti dari jalur ini dalam perkembangan penyakit. Sementara peningkatan permeabilitas vaskular dapat mempercepat infeksi dan menyebabkan perdarahan internal, itu juga dapat membantu tubuh melawan virus dengan memberikan akses yang lebih baik kepada mesin kekebalan ke sel yang terinfeksi.
“SARS-CoV-2 berevolusi untuk memiliki protein permukaan lonjakan dengan peningkatan kapasitas interaksi dengan faktor membran sel inang, seperti integrin, dengan memperoleh motif RGD. Motif ini merupakan faktor pengikat integrin umum yang dieksploitasi oleh banyak patogen, termasuk bakteri dan virus lain, untuk menginfeksi sel inang,” kata Francielle Tramontini Gomes de Sousa, mantan asisten ilmuwan proyek di laboratorium Harris dan rekan penulis pertama studi tersebut. “Studi kami menunjukkan bagaimana lonjakan RGD berinteraksi dengan integrin, menghasilkan pelepasan TGF-beta dan aktivasi pensinyalan TGF-beta. Dengan menggunakan model permeabilitas epitel, endotel, dan vaskular in vitro dan in vivo, kami dapat meningkatkan pemahaman tentang mekanisme seluler tentang peningkatan kadar TGF-beta pada pasien COVID-19 dan bagaimana interaksi sel inang-lonjakan dapat berkontribusi pada penyakit.”
Tim tersebut terus mempelajari mekanisme molekuler yang menyebabkan kebocoran pembuluh darah dan juga menyelidiki kemungkinan racun virus pada virus lain yang menyebabkan penyakit parah pada manusia.
“COVID-19 belum hilang. Kami memiliki vaksin yang lebih baik sekarang, tetapi kami tidak tahu bagaimana virus akan bermutasi di masa mendatang,” kata Biering. “Mempelajari proses ini mungkin dapat membantu kami mengembangkan gudang obat baru sehingga jika seseorang mengalami kebocoran pembuluh darah, kami dapat menargetkannya. Mungkin itu tidak menghentikan replikasi virus, tetapi dapat menghentikan orang tersebut dari kematian. .”
Informasi lebih lanjut: Scott B. Biering et al, SARS-CoV-2 Spike memicu disfungsi penghalang dan kebocoran pembuluh darah melalui integrin dan pensinyalan TGF-β, Komunikasi Alam (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34910-5 Disediakan oleh University of California – Berkeley
Kutipan: Bagaimana toksin virus dapat memperburuk COVID-19 yang parah (2022, 9 Desember) diambil 9 Desember 2022 dari https://medicalxpress.com/news/2022-12-viral-toxin-exacerbate-severe-covid-.html
Dokumen ini tunduk pada hak cipta. Terlepas dari kesepakatan yang adil untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.